癌细胞在较稠的液体中聚集速度

一种癌症进展的转折点是转移，细胞从原发肿瘤脱离并在全身移动以在其他组织中定植。与在水溶液中培养的实验室培养细胞不同，现实生活中的癌细胞在穿过体液时会遇到阻力。先前的研究表明，与直觉相反，细胞在穿过较稠的溶液时如何加快步伐。然而，实验使用的液体比在体内发现的液体粘稠得多。

现在，11月2日发表在《自然》杂志上的一项研究表明，癌细胞可以检测生理水平的粘度并对其做出反应。在糖浆状环境中，细胞会触发细胞结构的变化，从而帮助它们克服外力并更有效地迁移。它们甚至似乎拥有粘性记忆，在回到含水介质时继续快速移动。

“这是一项激动人心的研究，它为细胞感知并控制其行为的机械信号列表增加了粘性，”英国伦敦大学学院的细胞生物学家RobertoMayor说，他没有参与这项研究。

同一小组最近的另一项研究表明，在受限条件下，癌细胞如何通过吸收细胞前部的水并将其喷出后部移动，从而像章鱼一样在狭窄的空间中推动自己。在这项新研究中，为了确定细胞如何在粘性介质中迁移，研究人员使用了一个先前设计用于预测细胞运动的数学模型，并对其进行了调整以适应更高的粘度。

修改后的模型预测，外部阻力会触发细胞在细胞前部重组肌动蛋白——一种形成内部骨架的蛋白质。随后，由肌动蛋白结合蛋白募集的称为NHE1的转运蛋白聚集在膜上并介导水分吸收。细胞膨胀，将其膜拉紧并打开TRPV4，这是一种对膜张力敏感的离子通道。钙离子涌入细胞并刺激细胞收缩，产生克服高粘度的力，推动细胞前进。

人类乳腺癌细胞的超分辨率显微镜证实，肌动蛋白确实聚集在穿过较厚介质的细胞的前沿。通过系统地探测每个组件，研究人员确认了通路中事件的顺序。例如，通过激活TRPV4，在NHE1缺陷细胞中恢复了快速迁移，揭示了TRPV4通道在水运输的下游发挥作用。“这令人震惊，”该研究的合著者、西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学的分子生理学家MiguelValverde说，因为它挑战了离子通道是对外部事件的初始反应的普遍假设。

Valverde和他的同事还惊讶地发现，细胞对它们暴露于粘性条件具有“记忆”：人类乳腺癌细胞在高粘性培养基中培养6天，然后切换到水性条件下，相对于那些细胞，它们保持快速运动一直处于粘度较低的溶液中。同样，在粘性介质中孵育并注射到小鼠体内的乳腺癌细胞比在低粘度溶液中预处理的乳腺癌细胞转移得更广泛。用高粘度培养基预处理的细胞在斑马鱼中的移动速度也更快，在鸡胚中则迅速迁移出血液。

这种“记忆”的发展似乎依赖于TRPV4。在粘性溶液中孵育6天但不表达离子通道的细胞在小鼠体内形成的肿瘤集落少于以相同方式处理的具有功能通道的细胞。这表明在没有通道的情况下，预处理不会影响它们在动物体内的速度。

Valverde说，这些发现表明TRPV4是阻止癌症转移的潜在靶点。“敲除TRPV4通道的动物发育正常，”他说，这表明健康细胞可能不依赖于通过粘性液体的快速迁移——在这种情况下，靶向TRPV4的疗法可能不会引起明显的副作用。事实上，与健康细胞相比，肿瘤细胞周围的液体具有更高的粘度，因为肿瘤倾向于降解周围组织并阻塞淋巴管。但弄清楚该通路在正常细胞中的作用(如果有的话)是“我们需要解决的问题”，该研究的合著者、约翰霍普金斯大学的生物分子工程师KonstantinosKonstantopoulos说。

然而，应谨慎解释研究结果，法国斯特拉斯堡INSERM的癌症生物学家JackyGoetz说，他没有参与这项研究，但审阅了Nature的手稿。他说，仅仅因为细胞在较稠的溶液中移动得更快并不一定意味着它们更有可能形成继发性癌症。肿瘤转移是一个“非常复杂的事件，涉及一长串步骤，其中一些步骤与迁移无关。”

无论它们是否直接适用于医学，这些发现都可能导致基于细胞的癌症研究发生变化。“绝大多数在细胞培养中进行的研究都使用粘度接近水的介质，”Konstantopoulos说。他说，使用与体液粘度相似的介质可能有助于识别可能被遗漏的转移阻断药物靶点。新加坡国立大学的癌症生物工程师AndrewHolle也对Nature的研究进行了审查，他对此表示赞同。“作为癌症研究人员，我们的目标是尽可能地重现细胞外环境，”他说，介质粘度可能是另一个需要考虑的因素。