抵御病毒的酶可以促进癌症的进化

根据 Weill Cornell Medicine 的研究人员领导的一项研究，一种保护人类细胞免受病毒侵害的酶可以通过在癌细胞中引起无数突变来帮助推动癌症向更大的恶性方向发展。这一发现表明该酶可能是未来癌症治疗的潜在靶点。

在 12 月 8 日发表在《癌症研究》杂志上的新研究中，科学家们使用膀胱癌的临床前模型来研究称为 APOBEC3G 的酶在促进疾病中的作用，并发现它显着增加了肿瘤细胞中的突变数量，促进了膀胱肿瘤的遗传多样性和加速死亡率。

“我们的研究结果表明，APOBEC3G 是膀胱癌进化的重要贡献者，应被视为未来治疗策略的目标，”该研究的资深作者 、威尔康奈尔医学院细胞与发育生物学助理教授Bishoy M. Faltas 博士说，纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路上皮癌的肿瘤学家。

APOBEC3 酶家族能够通过化学修饰胞嘧啶核苷酸(遗传密码中的字母“C”)来突变 RNA 或 DNA。这会导致该位置出现错误的核苷酸。这些酶(包括 APOBEC3G)的正常作用是对抗 HIV 等逆转录病毒——它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻碍病毒复制。

这些酶的内在危险性表明必须有适当的机制来防止它们损害细胞 DNA。然而，从大约十年前开始，研究人员使用新的 DNA 测序技术开始在癌症背景下的细胞 DNA 中发现广泛的 APOBEC3 型突变。在 2016 年对人类膀胱肿瘤样本的研究中，Faltas 博士(同时也是英格兰德精密医学研究所膀胱癌研究主任和桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员)发现，很大一部分突变这些肿瘤与 APOBEC3 相关——而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面发挥了作用。

这些发现表明，癌症通常会利用 APOBEC3 突变其基因组。这不仅可以帮助它们获得癌性生长所需的所有突变，还可以提高它们之后多样化和“进化”的能力——尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，但仍能进一步生长和扩散。

在这项新研究中，Faltas 博士及其团队，包括第一作者 、博士后研究员刘伟思博士，通过直接因果实验探讨了 APOBEC3G 在膀胱癌中的具体作用。

APOBEC3G 是一种在小鼠中未发现的人类酶，因此该团队敲除了小鼠中唯一的 APOBEC3 型酶基因，用人类 APOBEC3G 基因取而代之。研究人员观察到，当这些 APOBEC3G 小鼠接触到一种促进膀胱癌的化学物质时，这种化学物质模仿香烟烟雾中的致癌物质，与 APOBEC 基因被敲除的小鼠相比，它们更容易患上这种形式的癌症(76% 患上癌症)淘汰且未被替换(53% 患上癌症)。此外，在 30 周的观察期内，所有敲除小鼠都存活了下来，而近三分之一的 APOBEC3G 小鼠死于癌症。

令他们惊讶的是，研究人员发现小鼠细胞中的 APOBEC3G 存在于细胞核中，细胞 DNA 使用“光学切片”显微镜技术保存在细胞核中。以前，人们认为这种蛋白质只存在于细胞核外。他们还发现，与仅敲除小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G 小鼠的膀胱肿瘤突变数量约为两倍。

通过识别 APOBEC3G 的特定突变特征并将其映射到肿瘤基因组中，该团队发现了充分的证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是 APOBEC3G 小鼠恶性程度更高和死亡率更高的原因。“我们在这些肿瘤中看到了由 APOBEC3G 引起的明显突变特征，这与 APOBEC3 家族其他成员引起的特征不同，”刘博士说。

最后，研究人员在广泛使用的人类肿瘤 DNA 数据库癌症基因组图谱中寻找 APOBEC3G 的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并且与更糟糕的结果有关。

“这些发现将为未来通过药物靶向 APOBEC3 酶来限制或引导肿瘤进化的努力提供信息，”Faltas 博士说。