性纤维化药物可以帮助治疗肺炎

SARS-CoV-2 和肺炎球菌等病原体可引起重症肺炎。如果气道随后充满液体，患者就有可能发展为急性呼吸窘迫综合征。Charité – Universitätsmedizin Berlin 的研究人员现已发现引发肺部积液的分子机制。这也让他们发现了一种潜在的新疗法：一种治疗囊肿性纤维化的药物在他们的实验室实验中被证明是有效的，这让人们有希望将其用于治疗肺炎，而不管引起肺炎的病原体是什么。该研究已发表在《 科学转化医学》杂志上*。

肺炎是肺部液体积聚的最常见原因。这种情况称为肺水肿，会导致部分空域充满液体而不是空气，这会阻止它们进行气体交换工作。患者呼吸困难，身体无法获得足够的氧气。诊断为急性呼吸窘迫综合征或 ARDS。“尽管采用了最先进的医疗程序，但大约 40% 的 ARDS 患者死于重症监护室。问题是抗生素、抗病毒药物和免疫调节疗法很少能起到很好的作用，”研究负责人、Charité 生理学研究所所长 Wolfgang Kuebler 教授说。“这就是为什么我们在研究中采用了一种非常不同的方法。我们没有关注病原体，而是专注于加强肺部血管的屏障功能。” 这是有道理的，因为它们是肺水肿中液体的来源。肺血管变得可渗透，允许血液中的液体流入周围组织——从而充满空气空间。

但究竟是什么原因造成的呢?潜在的分子机制是什么?由 Kuebler 教授领导的 Charité 研究团队着手回答这些问题。他们使用细胞、肺组织和离体肺进行了实验。该研究以 CFTR 氯离子通道为中心，科学家们知道该通道主要存在于我们呼吸道的粘膜细胞中。在那里，它在保持我们的粘液稀薄方面发挥着重要作用，这样它就可以很容易地排出。研究人员现在首次表明，肺部血管中的细胞也有 CFTR，并且它在肺炎中的存在显着减少。

为了找出 CFTR 在肺血管中的作用以及当氯离子通道丢失时在分子水平上发生了什么，研究人员用抑制剂阻断了该通道并控制了细胞中氯离子的数量。然后，他们使用了一种称为免疫荧光成像的特殊成像技术：“我们发现抑制 CFTR 会引发分子级联反应，最终导致肺部血管开始渗漏，”同样在生理学研究所工作的 Lasti Erfinanda 博士说，该研究的主要作者。“所以 CFTR 实际上确实在肺水肿的发展中发挥了非常关键的作用。”

研究结果表明，CFTR 的丢失导致氯离子在细胞中积聚，因为它停止从细胞中运出。过量的氯化物会触发信号，最终导致钙不受控制地通过钙通道流入细胞。“钙浓度的增加会导致血管细胞收缩——就像钙对肌肉细胞的影响一样，”Kuebler 教授解释说。“这会导致细胞之间出现缝隙，从而使液体从血管中溢出。因此，氯离子通道对于维持肺血管的屏障功能至关重要。”

研究小组随后提出了另一个问题：它们如何减轻或预防肺炎引起的肺血管氯离子通道损失?为了回答这个问题，研究人员使用了一种被归类为 CFTR 调节剂且目前用于治疗囊性纤维化的治疗剂。在囊性纤维化患者中，基因突变会阻止 CFTR 氯离子通道在气道粘膜细胞中正常工作，从而导致粘液非常粘稠。“Ivacaftor 是一种增加氯离子通道开放机会的药物，这有助于粘液流过呼吸道，”Erfinanda 博士说。“我们想看看它是否也会对肺部血管中的细胞产生积极影响。”

Ivacaftor 确实使氯离子通道更加稳定：与通常由肺部炎症过程引起的相比，它导致通道中的降解更少。对动物模型的实验显示了同样的效果：用依伐卡托治疗增加了重症肺炎存活的可能性，减少了肺损伤，并且导致比没有药物治疗更轻微的症状和更好的一般状况。“我们真的没想到它会这么好用，”Kuebler 教授说。“我们希望我们的发现将为临床试验铺平道路，以测试 CFTR 调节剂对肺炎患者的疗效。如果这种有希望的、不依赖于病原体的疗法进入临床实践，它可以使大量患者受益，并防止肺炎危及生命——即使是在未知病原体的情况下。”

Kuebler 教授和他的团队目前正在规划旨在开发基于 CFTR 信号通路的其他潜在疗法的研究项目。他们还将研究哪些患者患 ARDS 的风险较高，因此他们可以为这些患者提供预防性的个性化治疗。