科学家确定了多种可能导致前列腺癌治疗耐药性的细胞类型

研究人员在疾病的整个时间跨度内以单细胞分辨率对前列腺癌细胞动力学进行了表征——从开始到雄激素独立点，此时肿瘤不再对激素剥夺疗法产生反应。

今天发表在eLife上的他们对小鼠的研究揭示了前列腺癌中发生的中间细胞的扩张，这与人类对治疗的抵抗力和不良的临床结果相关。这些细胞具有去势抵抗力，这意味着它们在没有睾酮的情况下继续生长，这可以解释前列腺肿瘤如何对激素相关治疗产生抵抗力。

前列腺癌是诊断最多的癌症形式，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。这在很大程度上是由于对疾病进展背后的细胞驱动因素以及进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的风险的了解不完整。

前列腺上皮——一种形成腺体和器官表面的身体组织——通常由两种类型的上皮细胞组成：基底细胞和高度分化的管腔细胞(形态发生改变的细胞)。然而，先前已经提出了一种更像干细胞、抗去势的管腔细胞中间体。

“有人提出，正常的管腔细胞能够在阉割条件下转变为这些祖细胞，”该研究的主要作者、博士生 Alexandre Germanos 说。美国华盛顿大学分子与细胞生物学博士候选人，美国弗雷德哈钦森癌症中心人类生物学部研究生。“有证据表明，这些细胞有助于前列腺肿瘤的初始发展和晚期癌症对治疗的抵抗，尽管这尚未在其他 CRPC 模型中得到证实。”

为了进一步研究这一点，Germanos 及其同事使用 CRPC 小鼠模型创建了疾病过程中的“前列腺细胞组成和进化图谱”。

一种名为 Pten 的基因编码一种肿瘤抑制酶，在大多数晚期前列腺癌患者中没有活性。该团队使用一种称为单细胞 RNA 测序的技术来比较健康小鼠和缺乏 Pten 小鼠的上皮细胞和非上皮细胞类型群体。

在健康小鼠的前列腺中，他们观察到多种上皮细胞类型——基底细胞、腔细胞和腔祖细胞。在缺乏 Pten 的小鼠的前列腺中，他们观察到管腔中间细胞的扩张，这可能来自三种细胞来源——基底细胞、管腔祖细胞和分化的管腔细胞。这表明基底细胞可以在 Pten 缺失后转化为中间细胞，支持该领域的其他发现。该团队还观察到在激素剥夺后癌性中间细胞的进一步扩张，这显着增加了肿瘤内细胞的多样性(称为肿瘤异质性)。他们证明，可以通过抑制蛋白质合成来限制这种异质性。

然后，该团队试图描述这种激素剥夺诱导的中间细胞扩张的影响。在中间细胞中，他们发现 5 基因特征被特别富集。他们使用来自前列腺癌患者的两个大量 RNA 测序数据集，表明该特征与治疗耐药性和不良临床结果有关。此外，该特征在转移性人类前列腺癌细胞(能够扩散的肿瘤)的一个子集中富集，但在原发性肿瘤细胞中却没有。

这些发现表明，源自前列腺癌小鼠模型的 5 基因特征可能对理解人类疾病具有重要意义。该基因特征的存在可作为预测患者治疗耐药性和结果的有用预后工具。作者呼吁进行进一步的研究，以验证这种特征和中间样细胞群在前列腺癌患者中的作用。

他们的分析还表明，没有 Pten 的小鼠的前列腺高度富含促进肿瘤产生的免疫细胞，创造了一个帮助肿瘤逃避免疫系统抑制的微环境。促肿瘤巨噬细胞是一种参与破坏有害生物的特殊细胞类型，由上皮细胞和一种有助于形成结缔组织的细胞(称为成纤维细胞)募集。这表明，中断肿瘤相关巨噬细胞的募集可能是克服前列腺癌免疫治疗耐药性的有效策略。

“总的来说，我们的工作突出了对前列腺癌的发生和发展至关重要的多种上皮细胞和免疫细胞类型，并揭示了导致去势抵抗的特定细胞群之间的相互作用，”高级作者 Andrew Hsieh 总结道，他是该研究所的副教授。 Fred Hutchinson 癌症中心人类生物学部和华盛顿大学医学与基因组科学系(附属机构)。

“我们希望为癌症研究人员提供广泛的、可搜索的资源，并鼓励在该领域进行进一步的研究。因此，我们开发了一个可公开访问的交互式网站，允许科学家通过在我们的研究。”