发现有关抑癌基因乳腺癌活性的线索

约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员揭示了 HOXA5 基因如何抑制乳腺癌的形成。一项新研究表明，它与炎症细胞通路中的另一种蛋白质结合，增强了该蛋白质的抗癌特性。

对这项工作的描述发表在Cancer Research上。

HOXA5 存在于乳房内壁细胞中，通常在此处充当肿瘤抑制因子和转录因子。高级研究作者 Saraswati Sukumar 博士说，它帮助新细胞成熟以发挥其最终功能，他是约翰霍普金斯大学医学院的肿瘤学和病理学教授，研究这种蛋白质已有 25 年。

HOXA5 的缺失导致细胞陷入其不完全分化阶段，在此期间它们开始过度分裂。这会导致癌症。HOXA5 表达在大约 60% 到 70% 的所有乳腺癌中丢失，通常发生在疾病的早期阶段。然而，仅丢失 HOXA5 并不总是足以启动乳腺癌过程，因此 Sukumar 的团队专注于了解所涉及的其他步骤。

在对乳腺癌细胞系和小鼠的研究中，Sukumar 的团队发现 HOXA5 有一个伙伴——它结合并稳定细胞蛋白 I kappa B α (IκB-α)，后者反过来抑制 NF-kappa B (NF-κB ), 一种蛋白质复合物。通常情况下，NF-κB 会冲向细胞核并开始转录许多致癌基因，然后 IκB-α 会阻止它。当HOXA5存在时，它可以帮助IκB-α更有效地抑制NF-κB活性，但当HOXA5缺失时，IκB-α对NF-κB的作用减弱，致癌的可能性更大。

“我们的研究表明，HOXA5 正在抑制一种非常重要的炎症通路，该通路已被证明是肿瘤发展的促进剂，”Sukumar 说。“准确了解这是如何发生的非常重要，因为增加这些肿瘤细胞中 HOXA5 的数量可能是试图逆转肿瘤形成过程的一种方式。”

在实验室研究中，主要作者和博士后研究员 Priya Pai 研究了一种来自乳腺内层非恶性组织(上皮细胞)的细胞系，该细胞系包含关键乳腺癌基因的突变。乳腺癌细胞有时会通过获得 PIK3CA 基因突变而对内分泌治疗产生耐药性，或通过 HER2 基因突变对抗 HER2 治疗产生耐药性。

在 HER2 和 PIK3CA 基因发生突变的细胞中，HOXA5 的缺失诱导了癌前活动的开始。当注入小鼠乳腺导管时，细胞会产生侵入性肿瘤生长。HOXA5 沉默后，NF-κB 通路在细胞中显着上调。由于 NF-κB 通路的激活，参与加剧癌变的多个 NF-κB 靶基因，如 IL-6 和 COX2，也被上调。

总的来说，数据表明 HOXA5 的存在通过稳定其抑制剂 IκB-α 来减弱 NF-κB 的作用，从而抑制乳腺上皮细胞的恶性肿瘤。

Sukumar 说，一个新的研究途径是研究丢失的 HOXA5 是如何被替换或恢复的，从而使细胞恢复其肿瘤抑制功能。