方法仅使用目标分子结构预测周环反应的准确立体化学

化学反应设计与发现研究所(WPI-ICReDD)的研究人员展示了一种称为人工力诱导反应(AFIR)方法的计算方法的扩展使用，仅根据目标信息预测具有准确立体选择性的周环反应产物分子。

对于这种自动反应路径搜索方法来说，准确预测分子的立体化学——即其组成原子的3D排列——是前所未有的。这项研究证明了AFIR方法有可能发现具有特定立体化学的新反应的概念。

在这项研究中，AFIR用于计算从产物分子到起始材料的逆合成或逆反应。以前，AFIR已被用于预测小而简单的反应，但准确的立体化学预测无法实现，限制了该技术的适用性。在这项研究中，研究人员通过对称为周环反应的主要化学反应类别使用AFIR方法克服了这一障碍，这些反应在生物过程中很常见，包括维生素D的合成。

周环反应的一个关键特性是无论反应是向前还是向后发生，它们都具有相同的立体化学关系。这使团队能够使用为反向反应计算的立体化学来准确预测正向反应的立体化学。

值得注意的是，AFIR还能够正确预测违反伍德沃德-霍夫曼规则的反应的立体化学，该规则通常控制周环反应的行为。这种技术预测这些标准规则的例外情况的能力证明了使用这种自动化方法发现可能被忽视的非直觉反应的潜力。

周环反应也有利于计算工作，因为它们是一致的，这意味着所有的键断裂和键形成都发生在一个步骤中。由于此类反应不通过离子中间体，溶剂分子很难改变反应，因此研究人员可以在计算中忽略溶剂效应。这样的计算执行起来更简单，因此可以处理更复杂的分子。在这项研究中，AFIR成功地处理了多达52个原子的分子，是之前研究中分子大小的2.5倍多。

重要的是，使用AFIR所需的唯一信息是所需产品分子的结构，因此研究人员可以输入他们想要制造的分子并有效地按下倒带按钮以找到有希望的起始材料。扩大AFIR的使用以包含更大的分子和立体特异性过程为自动反应发现开辟了新途径。

主要作者TsuyoshiMita也对使用自动化方法重现具有历史意义的反应的重要性感到震惊。

“Woodward-Hoffmann规则建立于1960年代，我认为60年后我们能够使用自动反应路径搜索方法来预测具有遵循这些规则的立体化学反应的起始材料，这是非常深刻的，”Mita说。

“EndiandricacidC是Nicolau于1982年根据Black的生物合成假说合成的，我很高兴在这项工作中我们能够使用量子化学计算重现他们头脑中的东西。我既是一名有机合成化学家，也是一名用户AFIR方法，在这个项目中，我再次想起了AFIR方法的强大功能。”