破解代谢应激中线粒体修复和替代的案例

科学家们经常扮演侦探的角色，将看似毫无意义的线索拼凑起来，但放在一起就能破案。Reuben Shaw教授花了将近 20 年的时间拼凑这些线索，以了解细胞对代谢压力的反应，代谢压力会在细胞能量水平下降时发生。无论能量水平下降是因为细胞的能量源(线粒体)失效还是由于缺乏必要的能量供应，反应都是一样的：摆脱受损的线粒体并创造新的线粒体。

现在，在 2023 年 4 月 20 日发表在《科学》杂志上的一项研究中，Shaw 和团队破获了这种移除和更换过程的案例。事实证明，一种名为 FNIP1 的蛋白质是细胞感知低能量水平与消除和替换受损线粒体之间的关键环节。

“这是连接世界各地实验室数十年研究的最后一块拼图。它解决了关于制造新线粒体的信号如何与能量水平低的原始信号相关联的最终谜团之一，”资深作者兼索尔克癌症中心主任肖说。“FNIP1 是代谢应激反应的核心这一发现将帮助我们了解健康的衰老、癌性肿瘤、神经退行性疾病等等。这是一个与许多疾病相关的基本细胞过程，将在未来几年出现在教科书中。”

大约 15 年前，Shaw 的实验室发现一种叫做 AMPK 的酶负责启动受损线粒体的去除过程。后来，该团队表明，这个去除过程的一部分是细胞将受损的线粒体分解成数百个片段，然后对这些片段进行分类以去除受损部分并重新利用功能部分。但问题依然存在——受损强者的修复如何连接到从头开始建造新强者的信号?

当线粒体受损时，或者当细胞中的糖(葡萄糖)或氧气水平下降时，能量水平会迅速下降。在能量减少 10% 后，AMPK 被触发。AMPK 与另一种称为 TFEB 的蛋白质通信，以指示基因制造 1) 溶酶体(细胞回收中心)以去除受损的线粒体，以及 2) 替代线粒体。但 AMPK 和 TFEB 如何沟通尚不清楚。

当新的嫌疑人 FNIP1 加入新陈代谢应激之谜时，答案终于触手可及。FNIP1 是 AMPK、TFEB、FNIP1 三重奏中最新发现的蛋白质。多年来，研究人员只能将 FNIP1 与 AMPK 联系起来，因此认为这可能是一次性线索或转移注意力的线索——相反，这是破案的线索。

“很多年前，我们怀疑 FNIP1 蛋白可能对 AMPK-TFEB 通讯很重要，AMPK-TFEB 通讯导致代谢应激期间细胞内的线粒体合成和替换，但我们不知道 FNIP1 是如何参与的，”第一作者 Nazma Malik 说， Shaw 实验室的博士后研究员。“如果正确的话，这一发现最终将把 AMPK 和 TFEB 联系起来，这将丰富我们对新陈代谢和细胞通讯的理解，并为治疗提供一个新的靶点。”

为了确定 FNIP1 是否是 AMPK 和 TFEB 之间缺失的环节，研究人员将未改变的人类肾脏细胞与两种改变类型的人类肾脏细胞进行了比较：一种完全缺乏 AMPK，另一种仅缺乏与 AMPK 对话的 FNIP1 的特定部分。该团队发现 AMPK 向 FNIP1 发出信号，然后 FNIP1 打开大门让 TFEB 进入细胞核。如果 FNIP1 没有接收到来自 AMPK 的信号，TFEB 仍然被困在细胞核外，分解和替换受损线粒体的整个过程是不可能的。如果没有这种对代谢压力的强烈反应，我们的身体——以及许多其细胞也依赖线粒体的植物和动物——将无法有效运作。

“见证这个项目在过去 15 年里的发展是一次有益的经历，”William R. Brody 主席的持有人 Shaw 说。“我为我敬业、才华横溢的团队感到自豪，我迫不及待地想看看这一具有里程碑意义的发现将如何影响未来的研究——在索尔克和其他地方。”

其他作者包括 Bibiana I. Ferreira、Pablo E. Hollstein、Stephanie D. Curtis、Elijah Trefts、Sammy Weiser Novak、Jingting Yu、Rebecca Gilson、Kristina Hellberg、Lingjing Fang、Arlo Sheridan、Nasun Hah、Gerald S. Shadel 和 Uri索尔克研究所庄园。