MSK科学家确定了潜在的抗转移新策略

斯隆凯特琳研究所的一组科学家已经确定 STING 细胞信号通路是阻止休眠癌细胞在从原发性肿瘤逃逸后数月甚至数年发展成侵袭性肿瘤的关键因素。

该研究结果于 3 月 29 日发表在《自然》杂志上，表明激活 STING 的药物可以帮助防止癌症扩散到全身的新部位——这一过程称为转移。

在肺癌小鼠模型中，刺激 STING 通路的治疗有助于消除残留的癌细胞并防止它们发展为侵袭性转移。这些细胞被称为微转移，可以单独或以小簇形式发现，它们太小而无法通过标准成像测试检测到。

“大多数癌症死亡是由转移引起的，”该研究的资深作者兼斯隆凯特琳研究所所长Joan Massagué 博士说，该研究所是纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK)内的基础科学和转化研究中心。“我们可以做任何事情来阻止这些细胞再次苏醒或帮助免疫系统消除它们，这对许多人都有很大的好处。这项研究确定了 STING 信号在抑制侵袭性转移发展中的一个以前未知的作用。”

除了领导一个研究癌症转移的研究实验室外，Massagué 博士还领导MSK 斯隆的Alan 和 Sandra Gerry 转移和肿瘤生态系统中心，该中心支持整个机构为更好地了解、预防和治疗转移所做的努力。

转移细胞的旅程

即使成功治疗了原发性肿瘤，从肿瘤中脱离出来的细胞也常常以休眠状态留在体内，这使得它们能够一次逃避免疫系统的检测多年。然后，在休眠细胞发展出新的特性以帮助它们生存之后，它们可以苏醒并再次开始失控的生长。

Jing Hu说，当已经出现大的侵袭性转移时，研究人员没有关注晚期疾病，而是关注早期阶段——癌症发展之后但在它能够成功地在身体的新部位站稳脚跟之前，博士，Massagué 实验室高级研究科学家，Nature研究的第一作者。

“例如，将近一半被诊断为 1 期或 2 期肺腺癌的患者会发生转移，”她说。“在诊断时，我们相信这些患者中的许多人已经有一些癌细胞从他们的原发肿瘤中脱离出来并转移到其他器官，在那里他们将保持休眠状态，直到他们醒来并产生我们称之为自发的东西或突破性转移。”

许多从原发性肿瘤脱离的癌细胞会在它们通过血流到达远处器官的过程中死亡。但是那些幸存下来的人学会了适应人体的攻击和压力。

“肿瘤细胞一开始并不处于支持环境中，”胡博士说。“所以他们必须适应和发展自己的自我支持利基市场，直到他们准备好，最终醒来并开始快速增长的转移。与人体免疫系统的相互作用对这一过程非常重要。”

基因筛选确定了 STING 的新作用

使用肺癌早期转移的小鼠模型，研究小组进行了基因筛选，以观察肿瘤细胞中基因的活性，这些基因对于与宿主免疫系统的相互作用很重要。

这就是他们如何确定 STING 通路——干扰素基因刺激物的首字母缩写词——作为转移性爆发的抑制因子。

“这对我们来说意义重大，因为众所周知，STING 信号对于触发针对因病毒或癌症突变而致病的细胞的免疫反应很重要，”胡博士补充道。

不同转移阶段的 STING 活性变化

重要的是，研究人员发现 STING 表达在转移的不同阶段发生变化。

在休眠阶段，STING 活性较低——休眠细胞擅长躲避免疫防御者。

从休眠阶段进入唤醒的增殖阶段，转移细胞开始增加 STING 活性。这使它们更容易受到免疫系统的攻击。

但是，在这个瓶颈中幸存下来并生成更大簇的细胞，称为巨转移细胞，再次显示出 STING 水平降低，这使得它们对免疫系统更具抵抗力。

“这意味着这些肿瘤细胞在转移发展的不同阶段会被免疫系统以不同方式识别，”Massagué 博士说。“将 STING 激活剂与重新唤醒的癌细胞中 STING 活性增加的窗口结合使用，可能是帮助身体免疫防御者摧毁它们的机会。”

事实上，当科学家们在这些侵袭性转移细胞中人为地增加 STING 信号时，它们会吸引更多的免疫防御者，如自然杀伤细胞和 T 细胞，它们会猛扑过来杀死它们。

当科学家们在缺乏关键免疫细胞的小鼠中激活 STING 时，转移仍然发生——表明 STING 在招募免疫细胞攻击癌细胞方面的关键作用。

然而，在老鼠身上研究这些微小的微转移比在人身上容易得多。因此，为了验证他们发现的适用性，科学家们将他们在小鼠模型中的观察结果与早期肺癌患者淋巴结中发现的少量癌细胞进行了比较。他们在患者身上看到的东西支持他们在实验室中发现的东西。

该团队还确定了信号分子 TGF-β 在转移休眠阶段抑制 STING 活性的新作用。Massagué 博士以其阐明 TGF-β 信号传导的开创性工作而闻名，并长期研究其在癌症中的重要性。“这是我们实验室最喜欢的分子，”胡博士开玩笑说。

转向新的转移治疗方法

Hu 博士指出，增加 STING 活性的药物(称为 STING 激动剂)已经在一些临床试验中进行了评估。但这些试验针对的是晚期癌症患者，此时侵袭性转移已经出现。到那时，肿瘤细胞已经重塑了它们的局部环境，以更好地保护自己免受宿主免疫系统的攻击。

“在转移的早期阶段，STING 激动剂可能会产生更好的效果，”胡博士说。“到那时，肿瘤还没有完全为自身建立免疫逃避微环境，肿瘤细胞内的 STING 信号会更高。”

最终，研究人员希望与临床医生合作开展一项临床试验，以针对早期疾病患者中新发现的微转移弱点。一种方法是利用 STING 在细胞开始突破性转移之前将其杀死。另一种可能性是尝试让细胞永远处于休眠状态。

与此同时，Massagué 实验室正在继续探索 STING 激动剂破坏挥之不去的转移细胞的能力，以及利用 TGF-β 对抗早期转移的潜在机会。

“在将这些新见解应用于临床之前，还有很多工作要做，”Massagué 博士说。“但我们感到鼓舞的是，这些努力和其他努力使我们离可以防止更多癌症因转移而死亡的那一天更近​​了一步。”

研究团队还包括斯隆凯特林研究所研究员Karuna Ganesh，医学博士，博士;斯科特·洛博士;Dana Pe'er 博士;和Joseph Sun 博士;与来自 MSK 斯隆人类肿瘤学和发病机制计划的医学博士 Christina Iacobuzio-Donahue一起。

其他作者均来自 MSK，包括Rebecca Delconte 博士;甘思婷，博士;加布里埃拉·约翰逊;Francisco J. Sánchez-Rivera，博士(现就职于麻省理工学院);何玉瑞博士;Jessica P. Hampton(现就读于斯坦福医学院);桑杰·科塔帕利;Adriana Mujal 博士;Elisa de Stanchina 博士;赵慧勇，医学博士;和王正汉博士。

该研究得到了国立卫生研究院的资助(R35-CA252978、P01-CA129243、U54-CA209975、K08-CA230213 和 P30 CA008748);艾伦和

MSK 斯隆的 Sandra Gerry 转移和肿瘤生态系统中心;安捷伦科技思想领袖奖;和博士后奖学金

Terri Brodeur 乳腺癌基金会、转化研究肿瘤学培训计划 (5T32CA160001) 和 Damon Runyon 定量生物学计划。此外，Sánchez-Rivera 博士是霍华德休斯医学研究所 (HHMI) 的 Hanna H. Gray 研究员，Lowe 博士是 HHMI 的研究员。

Lowe 博士获得了安捷伦科技公司的资助和研究支持，用于生成研究中描述的 sgRNA 文库。