从突变到心律失常桥粒蛋白分解作为心脏病的潜在机制

形成桥粒的基因突变是导致心律失常性心肌病 (ACM) 的最常见原因，全世界 2000 至 5000 人中就有一人患病。来自Eva van Rooij小组的研究人员现在发现了桥粒基因 plakophilin-2 的突变是如何导致 ACM 的。他们发现由 plakophilin-2 突变引起的 ACM 心脏的结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。这项研究的结果于 2023 年 3 月 22 日发表在《科学转化医学》上， 进一步加深了我们对 ACM 的理解，并可能有助于开发针对该疾病的新疗法。

ACM 是一种进行性和遗传性心脏病，目前尚无阻止其进展的治疗方法。尽管患者最初没有任何症状，但他们发生心律失常和导致心脏骤停的风险更高。随着疾病的进展，心脏中会形成纤维化和脂肪组织斑块，这会导致心力衰竭。在这个阶段，患者需要心脏移植作为治疗。

Plakophilin-2

超过 50% 的 ACM 病例是由桥粒基因之一的突变引起的，这些基因共同形成称为桥粒的复杂蛋白质结构。桥粒在单个心肌细胞之间形成“桥梁”，使细胞能够以协调的方式收缩。大多数导致 ACM 的桥粒突变发生在称为 plakophilin-2的基因中。然而，对于该基因的突变如何导致这种疾病知之甚少。为了改变这一点，Van Rooij 实验室首先研究了来自 ACM 患者的人类心脏样本，这些患者携带 plakophilin-2突变 基因。“我们发现 ACM 心脏纤维化区域的所有桥粒蛋白和杂乱无章的桥粒蛋白水平较低，”该论文的第一作者 Jenny (Hoyee) Tsui 说。Tsui：“此外，来自具有 plakophilin-2 突变的患者的培养 3D 心肌组织无法以更高的起搏率继续跳动，这类似于临床上看到的心律失常。”

小鼠 ACM

然后，研究人员使用一种称为 CRISPR/Cas9 的遗传工具在小鼠中引入人类 plakophilin-2突变以模拟 ACM。这使他们能够更详细地研究疾病的进展。他们观察到携带这种突变的老年 ACM 小鼠具有较低水平的桥粒蛋白和心脏松弛问题，类似于 ACM 患者。引人注目的是，研究人员发现，即使在心脏收缩正常的年轻健康小鼠中，这种突变也会降低桥粒蛋白的水平。由此他们得出结论，桥粒蛋白的丢失可能是plakophilin-2 突变引起的 ACM 发作的基础 。

蛋白质降解

然后研究人员继续解释桥粒蛋白的丢失。为此，他们研究了 ACM 小鼠的 RNA 和蛋白质水平。“与健康对照小鼠相比，我们的 ACM 小鼠的桥粒蛋白水平较低。然而，这些基因的RNA水平没有变化。我们发现这些令人惊讶的发现是 ACM 心脏中蛋白质降解增加的结果，”该论文的共同第一作者 Sebastiaan van Kampen 解释说。Tsui 补充道： “当我们用一种可防止蛋白质降解的药物治疗 ACM 小鼠时，桥粒蛋白的水平得到恢复。更重要的是，桥粒蛋白水平的恢复改善了心肌细胞对钙的处理，这对它们的正常功能至关重要。”

迈向新疗法

这项发表在《科学转化医学》上的研究结果提出了对 ACM 发展的新见解，并表明蛋白质降解可能是未来治疗的一个有趣目标。“蛋白质降解发生在我们身体的每个细胞中，对这些细胞的功能至关重要。为了克服未来疗法的副作用，我们将需要开发专门防止心肌细胞中桥粒蛋白降解的药物，”Hubrecht 研究所的组长、该研究的最后一位作者 Eva van Rooij 解释说。因此需要更多的研究来实现这一点。将来，这些新的特异性药物有可能用于阻止 ACM 的发作和预防进展。