人体器官中的微型蛋白质无中生有

每个生物学家都知道，小结构有时会产生大影响：数以百万计的信号分子、激素和其他生物分子在我们的细胞和组织中奔波，在我们体内发生的许多关键过程中发挥着主导作用。然而，尽管有这些知识，生物学家和医生长期以来一直忽视了一类特定的蛋白质——他们的假设是，因为这些蛋白质太小而且只存在于灵长类动物中，所以它们微不足道且无功能。

几年前，Max Delbrück 中心的 Norbert Hübner 教授和荷兰 Princess Maxima 儿科肿瘤中心的 Sebastiaan van Heesch 博士的发现改变了这一观点。“我们是第一个证明人体器官中存在数千种新微生物蛋白的人，”Hübner 说。

在分子细胞发表的一篇新论文中，由 Hübner 和 van Heesch 领导的团队现在描述了他们如何系统地研究这些微型蛋白质，以及他们从中学到了什么。“我们能够显示蛋白质编码的基因组序列，以及在它们的进化过程中何时发生 DNA 突变，”Hübner 实验室的进化生物学家 Jorge Ruiz-Orera 博士解释说，他是该论文的三位主要作者之一，他在在 Max Delbrück 中心和德国心血管研究中心 (DZHK)。Ruiz-Orera 的生物信息学基因分析表明，大多数人类微生物蛋白在进化过程中比科学家目前已知的更大的蛋白质晚数百万年发展。

然而，巨大的年龄差距似乎并没有阻止蛋白质相互“交谈”。“我们的实验室实验表明，年轻和年老的蛋白质可以相互结合——这样做可能会相互影响，”第一作者、Hübner 团队和 DZHK 的研究员 Jana Schulz 博士说。因此，她怀疑与长期以来的假设相反，微生物蛋白在多种细胞功能中起着关键作用。由于相对快速的“创新和适应”，年轻的蛋白质也可能大量参与进化发展。

“进化可能比以前认为的更具活力，”van Heesch 说。

仅存在于人体中的蛋白质

研究人员惊讶地发现，年轻得多的微生物蛋白可以与老得多的一代相互作用。这一观察来自使用 Max Delbrück 中心于 2017 年开发的生物技术筛选方法进行的实验。与 Philipp Mertins 博士和蛋白质组学平台合作，Max Delbrück 中心与柏林夏里特健康研究所 (BIH) 共同运营，微型蛋白质在膜上合成，然后与含有已知存在于人类细胞中的大多数蛋白质的溶液一起孵育。然后，复杂的实验和计算机辅助分析使研究人员能够识别单个结合对。

“如果一种微生物蛋白与另一种蛋白质结合，并不一定意味着它会影响另一种蛋白质的工作或该蛋白质所参与的过程，”舒尔茨说。

然而，结合的能力确实表明这些蛋白质可能会影响彼此的功能。Max Delbrück 中心与 Michael Gotthardt 教授和 Thomas Willnow 教授合作进行的初步细胞实验证实了这一假设。这导致 Ruiz-Orera 怀疑这些微生物蛋白“可能会影响比它们现在古老数百万年的细胞过程，因为一些古老的蛋白质存在于最早的生命形式中。”

Ruiz-Orera 说，与我们基因组中编码的已知旧蛋白质不同，大多数微生物蛋白质或多或少地“凭空出现——换句话说，出现在以前不负责生产蛋白质的 DNA 区域”。因此，微生物蛋白没有采用“传统”且更容易复制和从现有版本衍生的途径。而且由于这些小蛋白质仅在人类进化过程中出现，它们在大多数其他动物(如小鼠、鱼和鸟类)的细胞中缺失。然而，已发现这些动物拥有自己收集的年轻的小蛋白质。

迄今为止最小的蛋白质

在他们的工作中，研究人员还发现了迄今为止发现的最小的人类蛋白质。“我们发现了 200 多种超小蛋白质，所有这些蛋白质都小于 16 个氨基酸，”该研究的第三位主要作者 Clara Sandmann 博士说。氨基酸是蛋白质的唯一组成部分。桑德曼说，这提出了一个问题，即蛋白质可以有多小——或者更确切地说，它必须有多大才能发挥作用。通常，蛋白质由数百个氨基酸组成。

科学家们已经知道的小蛋白质被称为肽，起着激素或信号分子的作用。它们是在从较大的前体蛋白质中分离出来时形成的。“我们现在的工作表明，相似大小的肽可以以不同的方式发展，”桑德曼说。这些最小的蛋白质也可以与较大的蛋白质非常特异性地结合——但尚不清楚它们是否可以变成激素或类似物质：“我们还不知道这些微生物蛋白质中的大多数在我们体内的作用，”桑德曼说.

然而，这项研究确实提供了分子能力的线索：“这些初步发现开辟了许多新的研究机会，”van Heesch 说。显然，微生物蛋白对研究人员来说太重要了，不能一直忽视它们。Van Heesch 说，生物分子和医学研究界对这些新发现非常热情。

一种可能的情况是“这些微生物蛋白与心血管疾病和癌症有关，因此可以用作诊断和治疗的新靶点，”Hübner 说。

几家美国生物技术公司已经在朝这个方向进行研究。这篇论文背后的团队也有宏大的计划：他们的研究调查了 281 种微生物蛋白，但现在的目标是扩大实验范围，以包括更多最近编目的 7,000 种微生物蛋白——希望这能揭示许多尚未——未被发现的功能。