严重非酒精性脂肪性肝病的可能遗传基础和小鼠模型

突变或受损的基因可能是严重，神秘形式的非酒精性脂肪性肝病的原因，伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校的研究人员发现。研究人员发现，缺乏SRSF1基因的小鼠和人类肝细胞显示出非酒精性脂肪性肝炎(也称为NASH)的所有特征。

独特的小鼠模型捕获了肝脏中过量脂肪，炎症和疤痕的所有三个特征，为更好地了解和发展NASH的治疗方法打开了大门，研究负责人，伊利诺伊州生物化学教授Auinash Kalsotra说。研究人员在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究结果。

根据国立卫生研究院的数据，非酒精性脂肪性肝病影响了大约25%的人，多达三分之一的患者也会出现炎症和疤痕，属于NASH分类。

“目前还不清楚为什么某些人最终会发展NASH，”Kalsotra说。“到目前为止，还没有任何基因与NASH直接相关。它被认为是一个进展：在肝脏受伤或变胖后，如果你不检查它，它将朝着NASH发展。但并不是每个患有脂肪肝的人都会患上NASH，而且谁会这样做似乎是随机的，所以为什么会发生这种情况是非常令人困惑的。

使NASH研究困难的另一个问题是缺乏良好的动物或细胞模型，Kalsotra说。虽然一些模型结合了一两个症状，然后是其他损害以模仿NASH患者所看到的，但它们并没有准确描述疾病。

Kalsotra的小组开始研究SRSF1，一种有助于细胞中剪接RNA的蛋白质，以研究其剪接活性。他们培育了一系列缺乏该基因的小鼠，以了解其剪接活动。小鼠很快自发地出现了NASH的所有症状。

“我们非常兴奋地看到这一点，正如我们所想的那样，这可能是这种疾病的模型。但首先，我们必须弄清楚为什么SRSF1与肝脏疾病有关的机制，“该研究的第一作者研究生Waqar Arif说。

研究人员发现，这种机制与SRSF1的剪接活性无关，正如最初认为的那样，而是因为它在DNA展开过程中可以防止肝脏中的DNA损伤，因此其代码可以转录成RNA。没有SRSF1蛋白，肝细胞开始关闭。

“发生的事情是细胞想要死亡，因为DNA正在发生广泛的损伤。但它没有能量进行常规的程序性细胞死亡过程。损害如此严重，以至于一切都关闭了，“Kalsotra说，他也隶属于Carl R. Woese基因组生物学研究所和伊利诺伊州癌症中心。

Kalsotra说，这与假设的途径相反：不是多余的脂肪导致细胞损伤，而是细胞损伤首先出现，脂肪由于细胞无法执行包装消化脂肪的功能而积聚。当免疫系统试图清除死亡和垂死的细胞时，炎症增加，然后纤维化出现，在死组织斑块上形成疤痕，试图将肝脏保持在一起。研究人员在没有SRSF1的小鼠和SRSF1耗尽的人肝细胞系中都看到了相同的序列。

“这些发现告诉我们，肝细胞的基因组必须得到适当的维护，”Kalsotra说。“肝细胞比我们体内任何其他细胞都更容易受到毒素和DNA损伤。这项研究表明，当肝细胞遇到过度的DNA损伤时，这些NASH症状就会发展。SRSF1对此起到了保护作用。它充当肝脏基因组的守护者。

研究人员希望这些小鼠能够帮助其他研究NASH的研究人员，无论是在了解疾病方面还是在探索潜在的治疗靶点方面。

“我们想看看是否存在SRSF1在某些条件下以某种方式在人类肝脏或其他动物中失活，”Kalsotra说。“例如，也许有一些毒素或药物或其他环境污染物可能导致SRSF1基因失活。找出导致SRSF1沉默的触发因素可能指向治疗目标，以及是否可以在这里应用诸如防止DNA损伤的抗癌药物之类的东西。有趣的是，许多NASH患者也会患上癌症。这与DNA损伤有关吗?”

研究人员还计划探索其他基因是否以这种方式保护DNA，以及其中任何一个基因的损伤是否也会导致NASH病理。