细胞死亡的新方式为癌症治疗打开了大门

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员今天发表在Nature Cell Biology上的一项研究详细介绍了一种以前无法解释的细胞死亡类型，称为二硫化下垂，这可能为新的癌症治疗策略打开大门。

如研究所述，当具有高水平SLC7A11蛋白的细胞遭受葡萄糖饥饿时，会触发二硫下垂。在临床前模型中，用葡萄糖抑制剂治疗诱导高SLC7A11表达的癌细胞中的二硫下垂，有效抑制肿瘤生长，对正常组织没有显着毒性。

该研究由Boyi Gan博士和Junjie Chen博士领导，他们都是实验放射肿瘤学教授。

“癌细胞依靠SLC7A11进口胱氨酸来维持氧化还原平衡和细胞存活。然而，这也暴露了SLC7A11高癌细胞的致命弱点，因为这些细胞依赖于葡萄糖来解决其二硫超载问题，“Gan说。“使这些细胞缺乏葡萄糖会用有毒的二硫分子压倒它们，导致细胞迅速死亡。

许多癌症，如肺癌和肾癌，都有SLC7A11的过表达，SLC2020A7编码胱氨酸转运蛋白。在 11 年的一篇论文中，Gan 的研究小组表明，某些癌细胞可能容易受到葡萄糖转运蛋白抑制剂的治疗，因为它们对 SLC<>A<> 的高表达以及由此产生的细胞外葡萄糖“成瘾”。

SLC7A11蛋白进口胱氨酸，胱氨酸是一种有助于肿瘤生长的重要氨基酸，但胱氨酸和其他二硫分子水平升高可能有毒。为了调节这种平衡，细胞被迫使用分子NADPH快速将有毒的二硫化物转化为其他无毒分子。NADPH主要由葡萄糖供应，因此切断葡萄糖供应会导致二硫键分子的积累和细胞死亡。

这个过程背后的确切机制以前并不为人所知。根据Gan的说法，这项新研究通过展示一种以前未表征的细胞死亡形式来阐明这一主题。

最著名的细胞死亡机制之一是细胞凋亡，它可以在内部或外部触发，导致半胱天冬酶的激活，半胱天冬酶通过切碎关键蛋白质来杀死细胞。近年来另一个高度研究的细胞死亡途径是铁死亡，这是由脂质过氧化物的积累引起的。

二硫下垂症与其他细胞死亡机制不同，因为它与肌动蛋白细胞骨架有关，肌动蛋白细胞骨架是一种对维持细胞形状和存活至关重要的细胞结构。肌动蛋白细胞骨架由肌动蛋白丝组成，肌动蛋白丝赋予细胞整体形状和结构。

这项新研究表明，在葡萄糖匮乏的SLC7A11高癌细胞中，大量积累的二硫键导致肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的异常二硫键，干扰其组织并最终导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。

许多癌症疗法旨在通过细胞凋亡杀死癌细胞。然而，许多癌细胞找到了逃避治疗诱导的细胞凋亡的方法，导致治疗耐药性和疾病复发。这些发现表明，靶向二硫下垂作为癌症治疗方法值得进一步研究。

“这一重要发现有望激发二硫化下垂诱导治疗那些逃避其他疗法并对细胞凋亡有抵抗力的癌症，”甘说。“由于SLC7A11在许多癌症中高度表达，因此可能存在一个治疗窗口来抑制葡萄糖转运蛋白并在这些细胞中诱导二硫化，同时使正常细胞不受影响。

根据Gan的说法，这项研究的下一个方向包括研究如何在其他条件下启动二硫下垂，以及哪些其他途径在触发它方面发挥作用。对这些机制的进一步了解可以为癌症治疗提供额外的靶点。