对抗耐药真菌感染的有前途的药物靶点

由于多重耐药真菌“超级细菌”的惊人增加，临床医生几十年来一直依赖药物治疗，因此开发新的抗真菌治疗成为健康优先事项。

现在，德克萨斯A&M大学系统团队的工作正在启动下一步，以发现新的抗真菌药物。

仅在美国，每年就有至少360万人受到耐药真菌的影响，直接医疗费用高达30亿美元。真菌感染可发展为​​严重疾病或死亡，有效治疗的窗口期很短。免疫系统受到抑制的医院患者特别容易受到这些病原体的侵害。

然而，真菌细胞与人类细胞有许多相似之处，因此对真菌有效的治疗可能会对人类细胞产生不良的毒性作用。新开发的药物必须有效地限制真菌的生存能力，而不会给患者带来额外的并发症。

因此，确定真菌中的正确靶标和以高灵敏度抑制这些靶标活性的小分子抑制剂是抗真菌药物发现的必要第一步。

这两个第一步都是在最近发表在《生物化学杂志》上的一项研究中实现的。该研究的资深作者是德克萨斯A&M农业与生命科学学院生物化学与生物物理学系副教授TatyanaIgumenova博士和ELWehner-Welch主席VytasBankaitis博士。德克萨斯A&M大学医学院细胞生物学和遗传学系。该作品的第一作者陈小茹是生物化学与生物物理系的研究生。

具体来说，研究小组发现了不同的小分子如何抑制一种叫做Sec14的真菌信号分子的重要调节剂。Sec14是一种执行真菌细胞生长和形成生物膜所需的膜运输功能的蛋白质。它对于病原真菌的真菌存活和疾病发展也是必不可少的。

基础和转化研究的例子

《生物化学杂志》将这项研究强调为“推荐阅读”——这是它为特别高质量的论文保留的名称。

“这项研究是基础科学与转化科学新方向发展之间紧密联系的一个很好的例子，”Bankaitis说。

“从基础科学的角度来看，小分子抑制剂被证明作为工具化合物非常有用，我们可以通过它来剖析Sec14如何作为信号调节剂发挥作用。这个问题引起了人们的强烈兴趣，因为Sec14和Sec14蛋白家族的其他成员正在研究从生物化学和生物物理学的角度来看，功能神秘。然而，正是这些信息直接转化为开发生产下一代抗真菌药物的合理策略。”

迈向抗真菌药物发现的下一步

使用面包酵母作为模型真菌，团队成员确定了四种新的抗真菌分子，它们可以抑制酵母和一些剧毒真菌中的Sec14蛋白。这些小分子抑制剂或SMI与Sec14执行信号功能所依赖的天然真菌配体竞争。当这些新抑制剂与Sec14结合时，它们会干扰真菌的毒力。

“尖端综合结构生物学方法的应用对于破译每个SMI抑制Sec14的机制至关重要，”Igumenova说。

“它需要使用X射线晶体学、分子动力学模拟和高分辨率核磁共振波谱来获得关于Sec14如何与SMI相互作用的原子描述以及精致的Sec14结合特异性背后的原理。特别值得注意的是我们的创新用途氟核磁共振波谱法直接监测天然真菌配体和SMI之间的竞争。”

该团队发现SMI如何与Sec14结合，现在启动了药物发现的下一步。该研究验证了一个新目标并详细说明了基于合理结构开发下一代抗真菌药物的新策略。