打破细菌屏障加速抗菌药物筛选的计算模型

在最近的两项研究中，印度科学研究所(IISc)和联合利华的研究人员合作开发了细菌细胞壁的计算模型，该模型可以加速筛选抗菌剂——可以杀死致病细菌的分子。

每个细菌细胞都被细胞膜包裹，而细胞膜又被细胞壁包围。一些细菌如大肠杆菌(E.coli)是革兰氏阴性菌——它们的细胞壁含有一层称为肽聚糖的肽-糖复合物和一层脂质外膜。其他如金黄色葡萄球菌(S.aureus)是革兰氏阳性菌——它们的细胞壁只有几层肽聚糖。

抗菌剂通过破坏细胞壁的脂质膜和破坏肽聚糖层的稳定性，或通过转移穿过细胞壁层并破坏内部的细胞膜来杀死细菌。然而，人们对抗菌分子与这些细胞屏障之间相互作用的实际机制知之甚少。

“细胞包膜是这个难题的重要组成部分，它经常被忽视，”前博士PradyumnSharma说。IISc化学工程系(CE)的学生和其中一位作者。

在一项发表于Biointerphases的研究中，该团队创建了一个“原子模型”，这是一种计算机模拟，可以将细胞壁的结构重建到单个原子的水平。他们结合了一些参数，例如肽聚糖中糖链的大小、肽的方向和空隙大小的分布。

“肽聚糖层的结构是半透性的，因为细菌需要的营养物质和蛋白质必须通过，”CE教授兼通讯作者GanapathyAyappa解释说。这些是抗菌剂也通过的相同空隙。CE的研究助理兼作者之一RakeshVaiwala补充说，他们的团队是第一个提出金黄色葡萄球菌细胞壁综合分子模型的团队。

使用IISc的超级计算设施，该团队使用几种已知的抗菌剂测试了他们的模型的有效性。其中之一，蜂毒肽，一种短肽，与大肠杆菌细胞壁的结合效率高于金黄色葡萄球菌。研究人员发现，蜂毒素与参与肽聚糖生物合成中称为转肽作用的过程中的肽相互作用，并可能破坏细胞壁的完整性。百里酚是一种天然存在的小分子，可快速转移到金黄色葡萄球菌细胞壁中的整个肽聚糖堆中。

在另一项发表于Langmuir的研究中，该团队使用他们的模型比较了不同表面活性剂分子在大肠杆菌中通过肽聚糖层的运动。像洗涤剂一样，表面活性剂有一个亲水的“头”连接到一个避水的“尾”链上。

该团队首次展示了尾巴的长度与表面活性剂的抗菌功效之间的联系。具有较短链的月桂酸盐等表面活性剂比长链油酸盐更有效地转移。联合利华团队的科学家进行的实验证实了这一点，该实验表明，链较短的表面活性剂比链较长的表面活性剂更能杀死细菌。

该团队还与物理系教授JaydeepKumarBasu合作，创建了由大肠杆菌提取物组成的囊泡，并在显微镜下观察了它们与表面活性剂的相互作用。与油酸盐相比，发现囊泡在月桂酸盐存在的情况下以更快的速度爆裂。

GanapathyAyappa解释说：“联合利华的目标是使用我们开发的计算模型促进分子的快速筛选，将对潜在抗菌剂的搜索范围缩小到可以在实验室中测试的更小的分子子集。”