新基因编辑临床试验中的第一人给药

更新(11月7日)：根据一份新闻稿，美国食品和药物管理局(FDA)今天宣布暂停VerveTherapeutics的研究性新药(IND)申请。联邦机构将在30天内发送问题清单，Verve“打算与FDA密切合作，尽快解决搁置问题，以便在美国开始给药”该公司最近完成了第一轮给药在新西兰和英国的三名患者中，没有报告与药物相关的不良反应。一个独立的数据安全监测委员会审查了第一个队列的安全数据，并建议该试验进行到第二个更高剂量。

VerveTherapeutics今天(7月12日)宣布，它已经为评估基因编辑平台VERVE-101的安全性和耐受性的临床试验的第一位参与者给药，该平台使用一种称为碱基编辑的精确基因编辑。通过改变单个DNA核苷酸，VERVE-101可以使肝脏中表达的基因失活，该基因与患有遗传性和可能危及生命的心血管疾病亚型(称为杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH))的人的高胆固醇有关。

VerveTherapeutics的联合创始人兼首席执行官SekarKathiresan在一份新闻稿中说：“首例使用这种研究性碱基编辑药物的人的剂量代表了我们团队和基因编辑领域的一项重大成就。”“临床前数据表明，VERVE-101有可能为HeFH患者提供一种改变游戏规则的治疗选择，将传统的慢性病护理模式转变为单一疗程的终身治疗解决方案。”

在试验之前，HeFH和其他表现出高水平低密度脂蛋白胆固醇(所谓的坏胆固醇)的疾病通过饮食和生活方式的改变以及每月必须服用一到两次的降胆固醇药物进行治疗。波士顿医学中心预防心脏病学主任加里·巴拉迪(GaryBalady)告诉《波士顿环球报》，患者很难坚持这种治疗方案，只有大约20%的患者能够实现他们的目标。Balady没有参与试验，他补充说“一次性治疗有可能挽救很多生命。”

VERVE-101编辑PCSK9遗传密码中的单个核苷酸，PCSK9是一种在肝脏中表达的基因。PCSK9编码一种酶，该酶通过与肝细胞膜上的LDL受体结合来调节血浆中的胆固醇含量。某些可遗传形式的HeFH是由基因突变引起的;通过用腺嘌呤碱基取代鸟嘌呤，碱基编辑工具会诱导一种新的、有意的突变，使有缺陷的基因失活，降低人体内低密度脂蛋白的水平，从而降低患HeFH等心血管疾病的风险。

Kathiresan告诉环球报，在使用非人类灵长类动物进行的临床前研究中，VERVE-101在两周后将低密度脂蛋白胆固醇水平降低了大约70%，并且该水平至少在两年内保持低水平。

“这似乎比我预期的影响更大，”波士顿儿童医院门诊心脏病学主任SarahdeFerranti(未​​参与这项工作)告诉环球报。她补充说，即使这种疗法对人类的疗效只有一半，“我仍然认为这将是一个巨大的游戏规则改变者。”

人体试验于5月获得监管部门的批准，其中包括大约40名患有HeFH的成年人，他们将接受三种给药方案中的一种。据BiopharmaDive报道，第一个接受剂量的人住在新西兰，试验在那里获得批准，但VerveTherapeutics还计划今年寻求监管机构的许可，将其扩展到英国和美国。初步试验结果预计在2023年得出。

碱基编辑技术最近才进入人体试验，而VERVE-101并不是第一个。今年，伦敦大学学院的研究人员启动了一项使用碱基编辑工具治疗白血病的临床试验，总部位于波士顿的生物技术公司BeamTherapeutics将其部分技术授权给VerveTherapeutics，将于今年晚些时候使用碱基编辑工具启动一项试验据环球报报道，编辑治疗镰状细胞病和β地中海贫血等血液疾病患者。但是这些试验涉及在将患者的细胞输回体内之前先在体外修改患者的细胞;VerveTherapeutics加入了一小部分公司，这些公司开发了旨在直接在体内编辑基因的治疗方法。

2016年首次开发碱基编辑技术的麻省理工学院博德研究所和哈佛大学研究员DavidLiu告诉环球报，他希望在来年看到更多的平台，并指出“能够控制我们的基因组，我，是我们可以做的最人性化的事情之一”来减轻痛苦。

但加州大学伯克利分校的JenniferDoudna是2012年共同发明CRISPR基因编辑的研究人员之一，他指出，即使是碱基编辑——通常被认为比其他CRISPR技术更安全，因为它操纵的是基因组的一小部分——也是并非没有风险，她还不认为CRISPR具有纠正点突变的精确度。可能会有脱靶效应，她告诉环球报，这意味着你“最终通常会得到比你想要的更多的编辑。”