科学综述通过肿瘤相关巨噬细胞的重编程确定了基于免疫疗法的癌症治疗的代谢途径

癌症是一种复杂的疾病，尽管已经花费了数十亿美元来寻找安全有效的治疗方法，但仍有很大的发展空间。研究人员已针对多种生物实体和过程来治疗癌症。一个例子是重新编程肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的代谢过程，TAM 是在癌症的发展和进展中发挥关键作用的免疫细胞。在正常情况下，巨噬细胞——吞噬和杀死微生物、消除死细胞并刺激免疫系统的白细胞——保护身体免受疾病侵害。然而，TAM 做了一些非常奇怪的事情：它们参与了肿瘤微环境 (TME) 的形成，从而伤害了身体。根据环境刺激和代谢过程，巨噬细胞分为两类：抗肿瘤 M1 样巨噬细胞和促肿瘤 M2 样巨噬细胞。后者类似于 TAM。M1 样巨噬细胞抑制肿瘤生长，而 M2 样巨噬细胞则恰恰相反，因此在癌细胞增殖中起关键作用。

来自中国的研究人员最近进行了一项文献调查——该调查发表于2022 年 10 月 20 日的《中华医学杂志》第 20 期第 135 卷——以更好地了解这是如何发生的。文章通讯作者、郑州大学第一附属医院生物治疗中心和肿瘤中心主任张毅教授说：在大多数恶性实体瘤的 TME 中。重要的是，TAM 具有促血管生成特性。在这篇综述中，我们阐明了 TAM 的代谢重编程并探索它们如何维持免疫抑制为潜在的代谢疗法提供前景。”

肿瘤细胞的新陈代谢——定义为确保生物体存活的一系列生化过程——在癌细胞增殖中起着关键作用。癌细胞通过 TME 的代谢重编程劫持身体的生理系统。这种重编程通过激活支持细胞存活、增殖和生长的生物过程促进肿瘤发生。

由于 TME 重塑，TAM 能够调节涉及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的关键代谢途径，并引起免疫抑制性 TME，从而保护癌细胞免受警惕的免疫系统影响，并使其不受控制地生长。由于上述原因，靶向 TAM 的代谢相关通路可能发挥抗肿瘤作用。因此，研究 TME 中与 TAM 相关的代谢靶标非常重要。

“TAM 通过增加糖酵解、脂肪酸氧化、胆固醇流出以及精氨酸、色氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺代谢来表达促肿瘤表型。先前关于 TAM 代谢的研究表明，代谢重编程与抗肿瘤或促肿瘤表型具有密切的串扰，并且对 TAM 本身的功能至关重要。由于恶性细胞和 TAM 中发生的大量代谢重塑，靶向代谢相关通路正在成为一种有前途的治疗方式，”张博士说。

TAM 以多种不同方式操纵代谢途径。例如，促进葡萄糖代谢的酶被发现在从胰腺癌患者身上分离出来的 TAM 中过量产生。还已知 TAM 会改变铁代谢。由于肿瘤细胞需要过量的铁，TAM(铁的主要来源)将其释放到 TME 中，从而增加其对肿瘤细胞的可用性。

但是，可以操纵这些过程。靶向代谢相关通路已被证明可有效抑制小鼠肿瘤，甚至在临床试验中也是如此。免疫检查点抑制剂 (ICI) 等疗法的加入进一步提高了靶向代谢疗法的疗效。ICI 是阻断称为“检查点”的蛋白质的药物。这些蛋白质由免疫细胞和癌细胞(模仿我们身体的细胞，从而避免被我们自己警惕的免疫系统检测和破坏)合成。临床证据清楚地表明，当治疗计划中包含针对代谢相关通路的治疗策略时，ICI 的疗效会得到改善。

总之，对代谢重编程、TAM 和 TME 的进一步研究将产生更新的基于免疫疗法的癌症治疗方法。