Underdog酶可能导致大多数癌症的突变

欧研究人员测序的所有癌症基因组中有一半具有一个共同特征：它们包含与称为APOBEC3的酶家族相关的突变特征，表明这些酶在诱变中发挥作用。到目前为止，有限的证据表明APOBEC3家族中的罪魁祸首是酶APOBEC3B。尽管关于这种酶的活性的许多信息仍然未知，但该领域主要将其作为导致癌症突变的主要酶。但7月20日发表在《自然》杂志上的一篇论文表明，APOBEC3A——之前被认为不会发挥如此重要的作用——实际上可能是大多数癌细胞系中出现突变的原因，这使其成为癌症的潜在治疗靶点。

未参与该论文的国家环境健康科学研究所APOBEC3诱变专家DmitryGordenin表示，“出色的科学工作”表明“大多数APOBEC3突变(在肿瘤中)来自APOBEC3A。”

APOBEC3酶的主要作用是诱导病毒RNA和DNA发生突变，从而阻止致病病毒复制。然而，APOBEC3酶也与癌症有关，因为在人类癌症基因组中发现的一些突变模式(称为“突变特征”)被发现类似于某些APOBEC3酶在病毒核酸上诱导的突变模式。这不仅适用于几种癌症：与APOBEC活动相关的突变特征，特别是APOBEC3亚家族的突变特征，已经在“超过50%的最新癌症基因组和超过70%的癌症基因组中被发现”癌症类型，”研究合著者、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的癌症基因组学家MiaPetljak说。

然而，在这项新研究之前，没有直接证据表明APOBEC3酶是这些突变特征的原因，Petljak在给TheScientist的电子邮件中补充道。“在没有因果关系的情况下，单个APOBEC3酶对癌症突变的贡献仍然存在广泛争论。”Petljak解释说，该领域之前缺乏的是获得APOBEC突变特征的人类癌细胞模型，这使得研究删除APOBEC酶的影响成为可能。以前，通过间接读数(例如不同癌症中APOBEC3酶的表达水平)来了解哪些APOBEC3酶在癌症中发挥更突出的作用。由于APOBEC3B通常在癌细胞中以更高水平表达，因此研究人员认为它是罪魁祸首。

请参阅“问答：几乎每个人类基因都与癌症有关”

Petljak和合著者使用的正是文献中缺失的那种模型，他们最初在2019年的一项研究中提出了这些模型：人类癌细胞系即使在培养时也能持续产生APOBEC3突变特征，并且特别是在反映癌症发生情况的模式。从这些细胞系中敲除APOBEC3A、APOBEC3B或两者表明，在大多数情况下，APOBEC3A是主要的突变酶。“当我们敲除APOBEC3A时，我们减少了大多数这些突变特征的获取，”Petljak说。她补充说，这是内源性APOBEC酶导致癌症相关突变特征的第一个证据。

“在检查的细胞系中，敲除APOBEC3A后减少的特定突变特征也是最普遍的APOBEC相关特征类型，因此我们认为，而且证据确凿，APOBEC3A代表了[a]中这些特征的主要来源]大多数癌症类型，”Petljak在电子邮件中写道。

然而，不容忽视的是，APOBEC3B仍然会增加突变负担。在某些细胞系中，APOBEC3B的缺失令人惊讶地导致APOBEC3A的诱变增加，尽管其背后的机制仍不清楚。

Petljak说，这很重要，因为之前的间接证据表明APOBEC3B是癌症中更突出的突变体，正因为如此，APOBEC3B目前被认为是癌症的治疗靶点。

然而，Gordenin指出，“肿瘤的诱变水平与肿瘤发生或预后之间没有直接联系”，而且大多数突变只是过客——这表明APOBEC3突变可能不会影响癌症结果。然而，Gordenin确实同意，鉴于资源有限，该论文质疑当前对APOBEC3B的治疗重点是否合理。未来，Petljak计划研究是什么驱动了APOBEC3A在癌症中的活性，试图确定触发诱变的细胞内在因素和环境因素。