大脑免疫细胞的炎症会引发小鼠的抑郁行为

否一项针对抑郁症背后神经机制的最新研究得出结论，一种称为炎症小体的蛋白质复合物会诱发炎症并经常引发细胞死亡，它可能是抑郁症的关键因素，至少在小鼠中是这样。

该研究于10月25日发表在CellReports上，探讨了在动物承受慢性轻度压力​​的普通小鼠模型中产生抑郁行为的机制。体外和小鼠实验的结合表明，当被压力激活时，在大脑免疫细胞内发现的NLRP3炎性小体会在邻近细胞中引发所谓的神经毒性反应，最终导致附近神经元死亡。这种神经毒性反应已经是动物抑郁行为的公认促成因素，另外，NLRP3炎症小体在之前的研究中与多种人类疾病有关，包括阿尔茨海默病、2型糖尿病、心血管疾病，一种称为Muckle-Wells综合症和严重的COVID-19。研究作者在他们的论文中写道，新发现的机制可能成为抑郁症的新治疗靶点。

该研究的作者没有回应TheScientist的采访请求，他们在论文中指出，研究人员之前曾将神经毒性星形胶质细胞与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等退行性疾病中的神经元死亡联系起来，并且已知脑部炎症会导致抑郁症。然而，很少有研究探讨神经毒性星形胶质细胞是否以及如何在抑郁症中发挥作用。

首先，由南京中医药大学胡刚领导的研究小组着手确定这些星形胶质细胞是否在他们的抑郁模型中发挥了作用。在六周内每天两到三次，该团队让一些老鼠群受到压力，从数小时的身体约束和整天的饥饿到将笼子倾斜45°不等。正如预期的那样，受到压力的小鼠会出现类似于抑郁症的行为，例如不动和对奖励的兴趣降低。研究人员在研究开始两周和四个星期后，对一些压力大的和一些无压力的小鼠进行了大脑切片，让他们能够监测压力对大脑影响的进展。

荧光成像研究表明，慢性压力会激活所谓的NF-κB通路，已知该通路可调节小鼠海马体中发现的小胶质细胞中的NLRP3炎性体活性。一旦被激活，炎性体就会上调caspase-1基因，caspase-1是一种酶，可触发小胶质细胞产生和释放三种细胞因子：TNF-α、IL-1α和C1qA。当研究人员培养从应激和无应激小鼠中分离出的原代星形胶质细胞并用这三种细胞因子的混合物处理细胞时，应激小鼠的星形胶质细胞表现出神经毒性状态的基因表达变化特征。研究人员得出结论，小胶质细胞中的炎性体活动解释了观察到的小鼠神经元退化和抑郁样行为变化。

“[NLRP3炎症小体]的激活会导致这些细胞因子的释放，这反过来又会激活其他细胞类型，这对我来说并不奇怪，”曼彻斯特大学的免疫学研究员GloriaLopez-Castejon说，她没有'参加新的研究。

炎性体活动的下游效应

在该小鼠模型中，一种细胞类型内的炎性小体触发另一种细胞类型活动的发现与研究人员已经了解的关于炎性小体信号转导的知识相一致。Lopez-Castejon说，体外研究表明，细胞在其炎性体被激活后往往会死亡，这可能是针对病原体的防御机制，因此需要其他细胞来进行神经毒性反应。然而，她指出，这种自毁机制是否也发生在体内还不太清楚。

现在真正的前沿是了解人类炎症小体如何、何时以及在何处被激活。

—PabloPelegrin，穆尔西亚生物健康研究所医院

为了确认哪些细胞在神经炎症通路中发挥哪些作用，研究人员进行了一系列体内外敲除实验。体外实验使用的是小鼠细胞而不是细胞系——根据Lopez-Castejon的说法，这一细节可能使体外模型更加准确。抑制小胶质细胞中的NLRP3活性可减少星形胶质细胞中神经毒性的诱导以及随后应激小鼠的抑郁样行为。当阻断星形胶质细胞中的NLRP3活性时没有观察到这种减少，进一步表明小胶质细胞在本文确定的信号通路中起着关键作用。

通过一次有选择地从一种细胞中去除NLRP3，“我认为它们很好地表明它在这些细胞中发挥作用，”俄勒冈健康与科学大学医学院炎症研究员IsabellaRauch说。

然而，Rauch指出，该论文并未确定该通路的初始触发因素——压力启动事件链的方式仍然未知。“如果我们知道是什么启动了它，那就更好了，”她说，并澄清说在炎性体领域有几个这样的悬而未决的问题，这篇论文没有立即提供所有答案并不令人不安或惊讶.

Rauch还指出，该研究中使用的基因敲除小鼠之前已被证明与野生型小鼠相比具有发育行为差异，并补充说她希望看到研究人员解决这个问题。她推测小胶质细胞对压力的反应不同可能是由于发育差异而不是由于缺乏NLRP3，并补充说，一个理想的敲除实验版本将涉及仅在小鼠长大后抑制NLRP3活性，而不是在小鼠生长后抑制NLRP3活性生活的地方。“然后你可以得出一个具体的结论，即它在大脑发育中发挥作用，”她说。

翻译中的炎症小体

由于已知NLRP3与人类疾病有关，研究人员目前正在努力设计抑制剂，以阻断蛋白质复合物触发的炎症级联反应。在这项新研究中，研究人员使用一种这样的抑制剂——MCC950——于2015年开发并正在临床试验中探索——治疗压力小鼠，以减少小胶质细胞中的NLRP3表达。他们报告说，MCC950抑制了神经毒性星形胶质细胞的诱导，减轻了神经炎症和抑郁样行为，就像他们的NLRP3基因敲除实验一样。Rauch说，作者在使用抑制剂阻断炎性体活动方面取得的成功“为药物治疗开辟了新领域”。

参见“逆转录转座子RNA触发NLRC4炎性体形成：研究”

尽管初步指标表明抑制炎性体活动可能对某些情况有临床益处，但接受TheScientist采访的研究人员指出，现在断言这样做可以治疗或预防人类抑郁症还为时过早。

Lopez-Castejon赞扬研究人员为“将所有这些[行为]测试结合起来进行每一次敲除，每一次实验所做的努力。我认为这很好，因为他们会在每次模型运行时进行检查。”但就人类相关性而言，“我不知道这个模型反映了人类抑郁症的哪些方面，”她说，并指出该研究检查的是老鼠诱发的、类似抑郁症的行为变化，而不是人类的抑郁症。

“这是一个起点，”西班牙穆尔西亚生物健康研究所-医院的炎性体研究员PabloPelegrin在给科学家的电子邮件中写道，他没有参与这项研究。“现在真正的前沿是了解人类炎症小体的激活方式、时间和位置，”他说。Pelegrin是一家名为VivaInVitroDiagnostics的衍生公司的创始人，该公司致力于弥合这一差距。

这项研究背后的研究人员在他们的论文中直言不讳地指出了其中的一些局限性，尤其是使用受压动物和细胞来研究人类心理状况的不完善之处。但考虑到“人们对抑郁症的潜在机制知之甚少”，他们认为他们的发现虽然不完整，但提供的见解“可能有助于抗抑郁药的开发”。