pUG分子中的折叠关闭基因并可能提供有关人类疾病的线索

基因控制着生物的外观甚至功能，它们的眼睛颜色，甚至它们可能患有的疾病。几十年来，科学家们一直致力于了解一些基因如何被开启而另一些基因被关闭或沉默，从而决定表达哪些特征。

在最近发表在《自然结构与分子生物学》(NatureStructural&MolecularBiology)上的一项研究中，威斯康星大学麦迪逊分校和哈佛大学的生物化学家发现了一个新的难题，他们发现了一种不寻常的立方体状RNA结构，该结构可以控制蛔虫中的基因沉默。该结构的基础是他们称之为“pUG”的核苷酸序列。

“人们对DNA双螺旋结构很熟悉，”威斯康星大学麦迪逊分校生物化学教授、该研究的资深作者塞缪尔·E·布彻(SamuelE.Butcher)说。“这是一种RNA四重螺旋结构，它绕自己四圈形成立方体形状。”

细胞有许多具有不同序列和形状的RNA或核糖核酸链。RNA在细胞内有许多重要的工作，例如携带来自DNA的指令来制造蛋白质，并且由一串称为核苷酸的化合物组成。在pUG或聚尿苷-鸟苷的情况下，核苷酸是尿苷(U)和鸟苷(G)的重复对。

2019年，威斯康星大学麦迪逊分校的科学家发现了一种酶，可以将pUG添加到RNA分子的末端，形成“pUG尾巴”。后来，他们与哈佛大学的同事一起帮助证明了这些pUG尾巴在蛔虫的基因沉默中发挥了作用，而且这种基因沉默也可以遗传给它们的后代——这一过程被称为表观遗传。

在过去的几年里，他们进行了实验来研究pUG的工作原理以及它们是否存在于蛔虫以外的基因组中。特别是，他们对pUG是否呈现特定形状或折叠感兴趣，因为RNA有时必须呈现特定形状才能发挥作用。

研究人员发现，就像它们的绰号所暗示的狗的花饰尾巴一样，pUG序列可以紧紧地折叠在自己周围。这种“pUG折叠”对于它们沉默基因的能力很重要。

为了得出这一发现，Roschdi制作了一堆不同长度的哈巴狗，然后用特殊的成像技术分析它们，看看它们是否折叠以及如何折叠。

他们发现12是一个神奇的数字。也就是说，pUGRNA必须至少有12对UG核苷酸连续排列，才能形成其立方体状结构并使基因沉默。少于12根，则股线太短而无法成功折叠。

“它给了我们基因沉默的分子规则。一旦我们知道了这些规则，就有一种模式可以寻找，”Butcher说。

从那里，他们在蛔虫以外的其他基因组中寻找12个UG重复序列的模式。他们在数千个人类基因中发现了该序列，但该序列位于RNA的中间而不是尾端。

他们怀疑这些pUG序列折叠成相同的立方体状结构，控制蛔虫中的基因沉默，但尚未在人类中观察到该结构。

Roschdi说：“它有可能取决于上下文，”他解释说，pUG结构可能会与导致RNA折叠成不同形状的其他序列竞争。

现在，他们正试图找出哪些蛋白质与人类pUG序列相互作用。从那里，他们可能能够测试相互作用以了解它们如何影响人类的基因表达。更多地了解pUGs如何在人类身上发挥作用，可能会打开通往新疗法的大门。

“在未来，我们可能能够利用这些信息来指导任何类型的细胞沉默有害基因，”Butcher说。“它可能是病毒性的，也可能是致癌基因。可能性很多。”

Roschdi认为pUG尾巴也提供了一个很好的机会来研究某些与pUGRNA相互作用并参与ALS等神经退行性疾病的人类蛋白质。

需要进一步的研究来确定如何利用这些哈巴狗尾巴的力量，​​但Roschdi对这一挑战感到兴奋。

“显然，在一个理想的世界中，你只需做一个实验，它就会完美地工作，”Roschdi说。“但对我来说，只要我想出新的东西，我就有动力。”