对一种古老疾病的新认识研究发现痛风的新治疗靶点

许多人认为痛风是过去时代的一种疾病，类似于软骨病或坏血病。这种情况通常困扰着富人和皇室成员，包括本杰明富兰克林和托马斯杰斐逊等历史人物。

痛风确实是已知最早的疾病之一，最早由古埃及人在公元前 2640 年左右发现。但这种疾病现在比以往任何时候都更加普遍，影响了超过 1000 万人或大约 5% 的成年人口。

痛风是最常见的炎症性关节炎，其中尿酸盐(肉类和酒精等富含嘌呤的食物的副产品)在体内积聚，并在关节内和关节周围形成针状晶体，通常从足部开始。晶体沉积物会导致剧烈疼痛、关节肿胀和压痛，并可能发展为慢性关节损伤，从而限制患者的活动和生活质量。

血液中循环的尿酸盐过多(称为高尿酸血症)一直被认为是痛风的主要原因，但与直觉相反的是，大多数尿酸盐水平高的人实际上并没有患上这种疾病。事实上，无症状高尿酸血症的患病率大约是痛风的四倍。与血液相比，痛风患者的关节液中尿酸盐含量也高得离谱。因此，高尿酸血症一定不是刺激关节中尿酸盐结晶沉积的唯一因素。那么还有什么可能导致这种疾病呢?

在 2022 年 12 月 1 日在线发表于关节炎与风湿病学的一项新研究中，由加州大学圣地亚哥分校医学院领导的国际研究小组确定了导致痛风及其进展为关节组织侵蚀的新分子途径。研究结果将润滑素(一种在关节液中发现的蛋白质)定位为预防和治疗该疾病的新型治疗靶点。

科学家们有兴趣探索不导致高水平循环尿酸盐，但特别是导致关节内尿酸盐产生和晶体沉积的遗传因素。为此，他们研究了一个罕见的痛风病例，在该病例中，患者的关节出现了尿酸盐结晶沉积和糜烂，但血液中的尿酸盐水平并不高。

“这种自然发生且极为不寻常的疾病提供了一个独特的机会，可以通过不同的视角观察痛风性关节炎，并了解哪些分子过程独立于高尿酸血症导致该疾病，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校教授 Robert Terkeltaub 博士说。退伍军人事务部圣地亚哥医疗保健系统的医学博士和风湿病科科长。

使用全基因组测序、RNA 测序和定量蛋白质组学方法，研究人员能够确定患者体内被破坏的主要分子通路，主要是润滑素的显着减少。粘蛋白为关节组织提供必要的润滑和保护，并调节促进关节炎症的特定类型白细胞的功能。

其他实验证实，在健康条件下，润滑素可抑制激活的白细胞分泌尿酸盐和黄嘌呤氧化酶(一种产生尿酸盐的酶)，并阻止尿酸盐在关节中结晶。研究人员随后评估了几名患有常见痛风的患者，并确认他们的润滑素水平也显着降低。

作者认为，高血脂症患者是否继续发展为痛风可能因此受到润滑素和其他控制其在关节中产生或降解的分子的基因变异的影响。

“我们的研究结果表明，lubricin 可能是追踪患者患痛风风险的新生物标志物，维持和增加 lubricin 的新药可以限制痛风性关节炎的发病率和进展，”Terkeltaub 说。