新的计算机模型追踪驱动发育的细胞变化的起源

JohnsHopkinsMedicine的科学家表示，他们已经开发出一种计算机模型——被称为定量命运图谱——可以回顾发育时间线，以追踪一个完全生长的生物体中细胞的起源。他们说，新模型可以帮助研究人员更准确地发现哪些细胞在发育过程中发生了改变，这些改变将有机体的命运从健康状态转变为疾病状态，包括癌症和痴呆症。

这一成就在11月23日的Cell杂志上有所描述，它使用的数学算法考虑了细胞分裂和分化的一般速度、突变自然积累的速度以及生物体发育的其他已知因素。

“我们可以使用这种方法来检查细胞样本中生物体的发育情况，包括那些我们通常不研究的非模式生物体，例如座头鲸，”生物医学工程助理教授RezaKalhor博士说。，约翰霍普金斯大学和医学院的遗传医学，分子生物学和遗传学以及神经科学。“例如，通过取自座头鲸尸体的细胞样本，我们可以了解它是如何发育成胚胎的。”

新的计算机模型基于这样一个事实，即每个复杂的生物体都来自单个受精细胞或受精卵。该细胞分裂，子细胞继续分裂，最终分化成组织中的特化细胞。例如，人类拥有大约70万亿个单个细胞和数千种类型的细胞。

每次细胞分裂时，都会发生突变，这种改变会传递给子细胞，子细胞会再次分裂，可能会获得第二次突变，这两种突变都会传递给它们的子细胞，依此类推。这些突变就像一种条形码，可以用基因组测序设备检测到。他们说，科学家们可以以相反的顺序追踪这些突变来构建细胞的谱系。

定量命运映射程序有两个部分。一个是名为Phylotime的计算机程序，它将细胞突变读取为条形码以推断与细胞分裂相关的时间尺度。Phylotime这个名字代表使用时间似然的系统发育重建。在生物学中，系统发育描述和描绘了进化发展的路线。约翰霍普金斯大学团队开发的第二部分是一种名为ICE-FASE的计算机算法，它根据细胞分裂的时间尺度创建生物体内细胞的层次结构和谱系模型。

为了测试计算机模型，约翰霍普金斯大学团队在基因组的特定位置随机诱导人类诱导多能细胞(iPSC)发生突变。此类iPSC几乎可以产生人体内的任何细胞。他们培养细胞并让它们分裂，遵循最初的突变和在随后的子细胞中自发发生的突变。

在实验结束时，研究人员对最后一组子细胞进行了基因组测序，并将他们发现的任何突变输入计算机模型。

结果是一种从原始人类iPSC延伸而来的家谱。

研究人员可以通过比较突变的组合并绘制出更精确的生物体发育图来构建成熟细胞的祖先。他们用小鼠细胞和人类iPSC的计算机模拟来测试该模型。

Kalhor说，这种新工具可以帮助科学家比较包括人类在内的生物体的正常状态和疾病状态。“这个工具可能有助于显示细胞如何以及何时偏离正常路径，这有助于开发疾病预防工具或治疗方法，”Kalhor补充道。

由定量命运映射工具开发的所谓细胞“命运图”提供了生物体发育过程中发生的细胞命运决定事件的历史，但与单独的基因组测序研究不同，新工具显示了命运承诺发生的时间和关系约翰霍普金斯大学生物医学工程系博士后研究员、该研究的第一作者WeixiangFang博士说。

虽然计算机模型可以构建细胞在生物体中的发育方式和时间，但它无法确定自发突变的发生是由于外部、内部还是随机因素。