突出胰腺癌发展的分子机制

研究人员使用基于人工智能的蛋白质结构预测程序可视化了已知参与胰腺癌发展的(原)肾素受体的蛋白质结合位点。他们预测了该受体的3D形状并揭示了手形凹槽的存在，从而允许结合多种蛋白质。

这项研究提供了对受体结合和一对多相互作用的第一个3D结构洞察，支持该受体的功能多样性。这些发现将增加我们对疾病发病机制的理解，并帮助我们探索治疗人类疾病(包括高血压和癌症)的新方法。

(pro)reninreceptor[(P)RR]是一种细胞膜结合蛋白，最初被确定为肾素-血管紧张素系统的潜在调节剂，对于维持血压和体液平衡至关重要。(P)RR有助于各种疾病的发病机制，包括高血压和癌症。

当这种受体在正常人胰腺细胞系中异常表达时，可能会发生基因组不稳定(基因和染色体的改变)。这种增加的受体表达有助于胰腺导管腺癌(PDAC)的早期癌变，这是最常见的胰腺癌。

研究人员报告说，针对位于细胞外域的两个(P)RR区域的抗体可以减少人类PDAC细胞的增殖。尽管这些区域可能参与细胞增殖途径，但它们的功能意义仍不清楚。

蛋白质是氨基酸链。每种蛋白质根据其氨基酸序列(氨基酸残基的顺序)采用独特的3D形状。功能必需的氨基酸残基在进化上是保守的，并聚集在蛋白质表面形成功能性斑块。迄今为止，(P)RR细胞外结构域的3D结构尚未通过实验确定。

2021年，使用AlphaFold2和RoseTTAFold在蛋白质3D结构预测方面取得了重大进展，其中使用以氨基酸序列为唯一输入的机器学习算法生成了蛋白质3D结构模型。这两个程序都可以以接近实验的精度预测蛋白质结构。

AlphaFold2预测的(原)肾素受体的3D形状显示手形凹槽的存在允许多种蛋白质结合。图片来源：AkioEbihara

研究人员使用AlphaFold2程序和进化序列保护概况在计算机上分析了(P)RR的3D结构，并研究了参与PDAC抗增殖作用的两个区域的功能意义。

研究人员在(P)RR的3D结构上同时可视化了残基位置和进化序列保守谱。映射到结构模型上的两个区域形成了一个连续的表面补丁，其中包含进化上保守的疏水残基。

以前的报告已经证明受体形成二聚体，这意味着两个蛋白质单元结合在一起形成一个组装单元。生成的AlphaFold2模型显示(P)RR通过细胞外域形成背靠背二聚体，这解释了实验证明的二聚化。

二聚体模型具有两个手形凹槽，在手掌中有两个感兴趣区域，在手指中有一个本质上无序的区域。通常，本质上无序的区域在生理条件下采用各种构象(3D形状)，并且可以改变构象以结合多个伙伴。凹槽的表面是疏水的，这允许低立体特异性蛋白质结合。

关于(P)RR功能的一个悬而未决的问题是它的“混杂性”，这意味着除了血压调节之外，受体还可以作用于多种分子。因此，可以想象，(P)RR利用它的“手”以混杂的方式捕捉两个结合伙伴，并将它们紧紧地拴在空间中，以促进蛋白质-蛋白质相互作用。

特别是(P)RR，被认为可以捕捉并束缚参与Wnt/β-连环蛋白信号传导的两种蛋白质，这是一种与胰腺癌发展相关的细胞增殖途径。总体而言，(P)RR充当支架蛋白，是控制细胞内分子空间和时间组织的枢纽，从而控制细胞信息的流动。

这项研究的结果对于了解疾病的发病机制和探索治疗人类疾病(包括高血压和癌症)的新方法很有价值。需要进一步的分析来通过实验表征(P)RR与其交互伙伴之间的交互。