人工智能如何找到杀死癌细胞的词

使用新的机器学习技术，加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员与IBMResearch的一个团队合作，开发了一个虚拟分子库，其中包含数千个用于细胞的“命令句”，基于指导工程的“单词”组合免疫细胞寻找并不知疲倦地杀死癌细胞。

这项工作于2022年12月8日在线发表在《科学》杂志上，代表了首次将这种复杂的计算方法应用于一个领域，该领域迄今为止主要是通过对现有分子而非合成分子进行临时修补和工程细胞来取得进展。

这一进展使科学家能够预测他们应该在细胞中包含哪些元素——天然的或合成的——以赋予细胞有效应对复杂疾病所需的精确行为。

“这是该领域的一个重要转变，”拜尔斯细胞和分子药理学特聘教授WendellLim博士说，他是UCSF细胞设计研究所的负责人并领导了这项研究。“只有拥有这种预测能力，我们才能快速设计出能够执行所需活动的新细胞疗法。”

认识构成细胞命令句的分子词

许多治疗性细胞工程涉及选择或创建受体，当将其添加到细胞中时，将使其能够执行新功能。受体是连接细胞膜以感知外部环境并为细胞提供如何响应环境条件的指令的分子。

将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以对其进行重新编程以识别和杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体(CAR)对某些癌症有效，但对其他癌症无效。

Lim和主要作者Lim实验室的研究员KyleDaniels博士专注于位于细胞内的受体部分，其中包含氨基酸串，称为基序。每个基序都充当一个命令“词”，指导细胞内的一个动作。这些词如何串成一个“句子”决定了细胞将执行什么命令。

今天的许多CAR-T细胞都设计有受体，指示它们杀死癌症，但也会在短时间后休息一下，类似于说，“敲除一些流氓细胞，然后喘口气。”结果，癌症可以继续生长。

该团队认为，通过以不同方式组合这些“词”，它们可以产生一种受体，使CAR-T细胞无需休息即可完成工作。他们制作了一个包含近2,400个随机组合的命令语句的库，并在T细胞中测试了数百个语句，以了解它们在对抗白血病方面的有效性。

细胞命令的语法可以揭示什么关于治疗疾病

接下来，Daniels与计算生物学家SimoneBianco博士合作，SimoneBianco博士在研究期间是IBMAlmaden研究中心的研究经理，现在是AltosLabs的计算生物学主任。Bianco和他的团队、研究人员SaraCapponi博士(同样在IBMAlmeden工作)和ShangyingWang博士(当时是IBM的博士后，现在在Altos实验室工作)将新颖的机器学习方法应用于数据生成他们预测会更有效的全新受体句子。

“我们改变了句子中的一些词，并赋予了它新的含义，”丹尼尔斯说。“我们预测性地设计了可以在不休息的情况下杀死癌症的T细胞，因为新的句子告诉他们，'将那些流氓肿瘤细胞击倒，并坚持下去。'”

将机器学习与细胞工程相结合，创造了一种协同的新研究范式。

“整体绝对大于部分之和，”比安科说。“它让我们不仅可以更清楚地了解如何设计细胞疗法，还可以更好地了解生命本身的规则以及生物如何做它们所做的事情。”

鉴于这项工作的成功，Capponi补充道，“我们将把这种方法扩展到一组不同的实验数据，并希望重新定义T细胞设计。”

研究人员相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。丹尼尔斯对设计自我更新的干细胞以消除对献血的需求很感兴趣。

他说，计算方法的真正力量不仅限于制作命令句，还包括理解分子指令的语法。

“这是使细胞疗法完全按照我们的意愿行事的关键，”丹尼尔斯说。“这种方法促进了从理解科学到设计其现实生活应用的飞跃。”