肝癌研究鼓励谨慎对待某些基因疗法

由Randal J. Kaufman 博士领导的研究 ，发现肝细胞中错误折叠的蛋白质导致肝癌的发展，为世界上最致命疾病之一的神秘起源提供了新的线索。该研究结果发表在《分子疗法》杂志上，还有助于提高某些血友病基因疗法的安全性。

“肝癌需要很多年才能发展，但它是癌症相关死亡增长最快的原因之一，”Sanford Burnham Prebys 教授考夫曼说。“关于导致肝癌发展的原因仍然有很多谜团，我们的研究结果首次表明肝细胞中错误折叠的蛋白质起着关键作用。在开发帮助肝脏产生蛋白质的疗法时，例如血友病 A 的疗法，需要考虑到这种影响。”

每年大约有 400 名婴儿出生时患有 A 型血友病，这是一种由称为凝血因子 VIII (FVIII) 的凝血蛋白缺乏引起的出血性疾病。血友病 B 具有类似的症状，但更为罕见，并且是由不同的蛋白质缺乏症引起的。如果不及时治疗，这两种形式的疾病都可能致命。

“多年前，治疗血友病的唯一方法是使用从人体血液中分离出的蛋白质，这给患者带来了很大的风险，” Zhouji Chen 博士说。，与考夫曼一起工作的研究副教授。“值得庆幸的是，情况已不再如此，但要使这种疾病的治疗对每个人都安全、有效和经济，我们还有很长的路要走。”

因子 VIII 通常由肝脏中的内皮细胞制造。蛋白质替代疗法目前是 A 型血友病的标准治疗方法，其作用是为患者提供在实验室使用培养的哺乳动物细胞生产的 FVIII。尽管这种方法很有效，但它也很昂贵且效率低下。更重要的是，这种方法并不能治愈疾病，患者必须终生持续接受治疗。

基因疗法通过帮助肝细胞(肝脏的主要细胞类型)制造它们自己的凝血蛋白，避免了标准血友病治疗的一些缺陷。这种方法目前正在临床试验中进行研究，最近被 FDA 批准用于血友病 B。血友病 A 的基因治疗紧随其后——它在今年早些时候获得了欧盟的有条件批准。

然而，A 型血友病的基因治疗有一个主要缺点：通过基因治疗产生的 FVIII 版本通常无法折叠成正确的形状，使其既无用又危险。

“当错误折叠的蛋白质积累时，它会给细胞带来很大压力，这是包括癌症在内的许多疾病的核心，”考夫曼说。“血友病的基因治疗可以改变我们照顾这种疾病患者的方式，但需要考虑蛋白质错误折叠对肝细胞的影响，以确保这些治疗的安全性和持久性。”

为了了解肝细胞中 FVIII 的错误折叠是否会引发肝癌，研究人员帮助两组小鼠产生了以不同速率错误折叠的 FVIII 版本。还给小鼠喂食高脂肪饮食以加速肝肿瘤的发展。这很重要，因为慢性肝脏压力通常是肝癌的先兆。

在研究结束时，所有蛋白质错误折叠较多的小鼠都患上了肝癌，而另一组中只有 58% 的小鼠患上了肝癌。

“我们看到了 FVIII 错误折叠的程度与肝癌发展之间的直接联系，”Chen 补充道。

研究结果表明，血友病基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。他们还建议，可以通过密切监测接受这些治疗的患者并开发可用于基因治疗应用的更好折叠的 FVIII 变体来降低这种风险。

“除了血友病基因治疗之外，这项研究可能具有深远的一般意义，”在世界血友病联合会和国家血友病基金会任职的医学博士 Glenn Pierce 说。他还在同一版《分子疗法》上与人合着了一篇关于考夫曼研究的评论。“结果表明，肝脏表达错误折叠的蛋白质，从而诱导细胞应激，随后对肝脏造成第二次伤害，例如高脂肪饮食，可能易患恶性肿瘤。”