新发现揭示了对与年龄相关的非消退性炎症的重要见解

衰老与慢性、无法解决的炎症或“炎症”有关，可能导致组织功能障碍。爱思唯尔出版的《病理学杂志》上报道的新发现揭示了对促进衰老过程中炎症消退的细胞程序和因素的见解。这些发现可能会导致开发新策略来限制与年龄相关的器官衰退。

炎症的消退是一个主动过程，受多种因素控制，例如专门的促消退脂质介质 (SPM)。最近的研究表明，由于炎症消退程序受损，炎症可能持续存在，而消退素等 SPM 治疗可以缓解过度炎症和与年龄相关的组织功能障碍。

联合首席研究员 Gabrielle Fredman 博士(奥尔巴尼医学院分子和细胞生理学系)和 Katherine C. MacNamara 博士(奥尔巴尼医学院免疫学和微生物疾病系)解释说：“我们很早就意识到，合作表明，与衰老炎症消退相关的机制尚未得到充分探索。因此，我们结合了我们的集体专业知识来解决这个领域的一些差距。”

为了探索 SPM 引发的限制炎症特征的机制，研究人员使用配体或化学信使 Resolvin D2 (RvD2) 进行了一系列新颖的研究。RvD2 通过一种称为 GPR18 的特定 G 蛋白偶联受体发挥作用，研究人员发现该受体与维持衰老过程中的组织稳态有关。

研究人员利用小鼠模拟正常、健康的衰老过程，发现了中年时期肝脏发生的关键病理变化，包括脂肪变性(脂肪肝病)和胶原蛋白沉积。他们观察到这些变化与修复性(保护性)巨噬细胞的减少相关。由于转录分析表明，老年巨噬细胞中的Gpr18相对于年轻巨噬细胞有所增加，因此他们通过产生条件敲除小鼠(其中只有骨髓细胞缺乏 GPR18)并通过用 GPR18 的配体 RvD2 处理小鼠来研究其在衰老中的作用。

他们的研究共同表明，骨髓特异性 GPR18 限制了肝脏中的脂肪变性和胶原蛋白积累。此外，添加外部来源的 RvD2 来激活 GPR18 可以改善肝脏组织病理学。他们还发现 RvD2 治疗增加了骨髓和血液单核细胞及其前体细胞的数量。为了研究骨髓功能如何影响肝脏病理学，他们进行了骨髓移植，用年轻或年老动物的骨髓重建年轻小鼠，无论是否接受 RvD2 治疗。

麦克纳马拉博士指出：“这些研究表明，来自老年动物的供体骨髓足以诱导肝脏中胶原蛋白的积累，这表明衰老的骨髓会导致肝脏病理学变化。但重要的是，通过 RvD2 治疗可以改善这一情况。”

Fredman 博士评论道：“这些研究共同表明，RvD2-GPR18 信号传导可控制脂肪变性和纤维化，并为促进衰老过程中的肝脏修复提供基于机制的治疗。”

研究人员对 RvD2 对骨髓作用的特异性感到惊讶，并观察到 ​​RvD2 在离体添加时直接作用于骨髓，诱导单核细胞/巨噬细胞祖细胞的特异性增加。

MacNamara 博士阐述道：“这令人兴奋，因为虽然人们对专门的促分解脂质介质如何影响巨噬细胞功能进行了大量研究，但对其对血细胞生成的影响知之甚少。由于单核细胞和巨噬细胞对于整个身体的组织稳态非常重要，基本上在所有器官中，我们相信 RvD2 增加单核细胞生成的能力将与组织修复受到阻碍的许多疾病或衰老环境相关。”

Fredman 博士补充道，“也许最令人惊讶的是，即使是用 RvD2 对受体小鼠的较老骨髓进行非常短的治疗，也会产生如此深刻而持久的反应。我们仅治疗了一周的骨髓移植，发现即使是这种短暂的 RvD2 治疗也可以在四个月后改善肝脏病理学。这些结果表明，RvD2 可能参与骨髓、免疫甚至肝细胞的一些长期编程。”

研究人员得出的结论是，这些研究提供了一个概念证明，即 RvD2 可以减轻已形成的肝脏疤痕或纤维化，而目前尚无治疗方法，并且其作用可能部分归因于骨髓的调节。

麦克纳马拉博士说：“这些研究揭示了一种潜在的疗法，可以通过改善血细胞生成过程来改善与衰老相关的病理学。可以调节骨髓生成以产生提供修复功能的细胞的想法可能与衰老广泛相关。我们的研究不仅强调了 RvD2 短暂治疗的显着持久性，而且证明了骨髓及其在血细胞生成中的功能作为治疗疾病的关键方面的重要作用。我们相信，像 RvD2 这样的专门的促分解脂质介质作为可以改善或增强当前治疗的疗法有着巨大的前景。”