新研究发现有希望治疗与胆汁淤积性肝病相关的认知缺陷

费城，2022 年 12 月 6 日——患有原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 等胆汁淤积性肝病的患者可能会出现明显的胆汁流动障碍，并可能出现疲劳和认知能力下降等神经系统症状。一些患者出现这些症状的原因知之甚少，目前也没有治疗方法。在爱思唯尔 (Elsevier) 出版的《病理学杂志》(The American Journal of Pathology ) 上的一项新研究中，研究人员对胆汁淤积导致认知问题的原因提供了新的见解。他们还发现，奥贝胆酸是一种已经用于安全治疗对一线治疗反应不佳的 PBC 患者的药物，可以逆转认知障碍。

“注意力不集中和短期记忆受损长期以来一直与肝病晚期有关，但我们现在知道这些症状是任何疾病阶段患者生活质量受损的主要原因，”联合首席研究员 Fiona 说。英国纽卡斯尔大学生物科学研究所纽卡斯尔纤维化研究小组 Oakley 博士和纽卡斯尔大学泰恩河畔纽卡斯尔弗里曼医院肝脏科医学博士、医学博士、纽卡斯尔大学 NHS 基金会信托基金和转化与临床研究所，英国。“我们的研究的动机是希望通过增加我们对这些问题背后机制的理解来改善这些患者的生活，并利用这些信息来确定急需的治疗方法。”

研究人员使用已建立的胆管结扎诱发胆汁淤积的啮齿动物模型，首先探讨了人类胆汁淤积患者认知障碍的程度。

“评估短期记忆等临床特征的重要性旨在将这项工作与人类患者的体验以及如何通过治疗加以改善联系起来，”奥克利博士解释说。胆汁淤积和对照小鼠接受了 Y 迷宫测试以评估空间和短期记忆。与对照组相比，他们表现出短期记忆和认知缺陷。对胆汁淤积小鼠大脑的病理学分析发现了显着的大脑变化，包括血脑屏障完整性丧失、海马功能异常，以及与衰老相关的神经元衰老或退化。

接下来，研究人员研究了常用于治疗 PBC 的药物是否能有效逆转小鼠的这些过程。PBC 的一线治疗药物熊去氧胆酸 (UDCA) 和越来越多使用的二线治疗药物苯扎贝特均未显着改善短期记忆或逆转神经元衰老。相比之下，奥贝胆酸 (OCA) 是一种二线 PBC 疗法，也是迄今为止批准用于 PBC 的最有效的抗胆汁淤积剂，可逆转认知障碍、恢复血脑屏障完整性、使海马功能正常化并逆转神经元如肝衰老。

为了将体内动物模型的发现扩展到人类模型，人类神经细胞与胆汁淤积小鼠和人类 PBC 患者的血清共培养。胆汁淤积血清在人类培养的神经元中诱导衰老，并且与小鼠模型一样，只有 OCA 逆转了这种影响。

研究人员解释说，小鼠模型无法区分 OCA 减少胆汁淤积损伤从而减轻导致神经系统症状的因素的间接影响和 OCA 对神经元的直接影响。他们的发现强烈表明 PBC 患者的血清中存在促衰老实体，因此 OCA 作用于神经元以逆转这种作用。

研究人员指出，神经元衰老是许多与胆汁淤积无关的疾病中出现的一个问题。“我们的研究结果表明了一种治疗胆汁淤积性疾病显着症状的明显途径，目前尚无治疗方法，”奥克利博士和琼斯博士说。“OCA 的抗衰老作用是否也扩展到其他条件是一个诱人的问题，我们正在着手解决这个问题。”