团队揭示了糖皮质激素受体非凡的可塑性

糖皮质激素——如可的松——是使用最广泛的抗炎药之一，用于治疗哮喘、牛皮癣、器官移植甚至COVID-19。关于它们的药理作用，糖皮质激素受体(GR)的活性至关重要。

GR是一种转录因子，可调节人体生理学中的重要过程。然而，这种核受体的详细三维结构——制药行业最重要的治疗靶点之一——对科学界来说仍然是个谜。

现在，发表在《核酸研究》杂志上的一项研究首次揭示了GR是一种高度可塑的蛋白质，具有高度通用的结构：其单体(组成分子)能够以不同的方式自组装形成二聚体、四聚体和与细胞核中的其他蛋白质复合以控制许多基因的表达。

GR及其分子自组装过程(寡聚化)以前未知的结构和功能多功能性的发现将有助于设计对受体的特定构象更具选择性且毒性更小的药物，以便避免经典皮质类固醇在患者身上产生的严重副作用。

避免糖皮质激素的副作用

GR的三维结构对其生理活动至关重要，在科学文献中受到质疑。GR配体结合域(GR-LBD)的第一个结构于2002年发表在《细胞》杂志上。根据这个模型，两个GR-LBD分子结合形成一个二聚体，其构象以前从未在核受体中描述过。

这些发现引发了一场关于RBC的构象及其在细胞中的寡聚化状态的科学辩论——至今仍存在。由于制药公司一直热衷于开发针对GR的药物，因此大多数后续结构研究都集中在GR-LBD与治疗化合物的相互作用上。结果，忽略了对RBC寡聚状态的分析，生成了大量结构数据，这些数据仍未详细检查。

对无副作用的糖皮质激素作用的研究完全基于GR二聚化状态的这种部分模型。传统上，GR一旦被皮质类固醇激活，被认为具有根据其寡聚状态在细胞中执行不同功能的能力：作为单体，它抑制促炎基因，而作为二聚体，它可以诱导抗炎基因。

当贝塞斯达的NIH团队表明GR也可以作为四聚体(四个GR分子连接在一起，可能是二聚体的二聚体)并具有生理活性时，这一教条受到挑战，而受体的单体形式不调节任何功能.

然而，关于GR结构的已知信息无法解释受体如何在细胞水平上形成这些四聚体。“我们的工作分析了GR-LBD的寡聚化潜力，并展示了该受体如何形成多达20种不同的二聚体。结果表明，当受体与DNA结合时，其中一些二聚体可以结合形成功能性四聚体，”EvaEstébanez说，来自生物学院生物化学与分子生物医学系。

该研究还确定了在对皮质类固醇无反应的患者(Chrousos综合征或糖皮质激素抵抗综合征)中描述的非功能性六聚体形式的GR突变体。“因此，我们的研究首次将GR(或任何其他核受体)的非功能性低聚物的形成与一种罕见的糖皮质激素耐药性人类内分泌疾病联系起来，”Estébanez说。

其他核受体的未知结构可塑性

为了获得结果，该团队应用了广泛的技术，从带同步辐射的X射线晶体学(ALBA-CELLS)到称为数量和亮度的方法，这是一种领先的显微技术，可以可视化红细胞的寡聚状态在活细胞中。

该研究使研究人员能够从结构的角度解释GR二聚体和四聚体如何形成，以及配体结合域如何成为这些多重构象的关键。对GR可用的所有结构数据的分析——连同UB-IBUB小组解决的新结构——使他们能够确定在其他核受体中从未见过的结构可塑性。

“这种多功能性允许RBC形成具有不同构象的二聚体，这些构象在一定程度上可以根据与受体结合的配体类型进行调节，这可以解释RBC形成四聚体的能力，”研究人员说阿尔巴·希门尼斯。

“我们的结果强化了显示当受体与DNA结合时活性四聚体形成的数据，并巩固了GR在转录调节中的作用机制更加复杂和通用的假设，”专家AndreaAlegre说。

这种多学科方法使得将蛋白质结构观察结果转移到细胞水平上发生的过程成为可能，这是一项科学进步，对人类生理学和与某些疾病的斗争具有重要意义。