肺癌细胞的记忆提出了改善治疗的新策略

纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的研究人员发现，对肺癌细胞“记忆”的新认识提出了一种改善治疗的新策略。

癌症生物学家 Tuomas Tammela 博士实验室的研究 表明，一些肺癌细胞保留了它们来源的健康细胞的“记忆”——这种记忆可能被用来制造一种名为 KRAS 抑制的新兴肺癌治疗 方法 更加有效。

该研究专门针对 肺腺癌，这是一种非小细胞肺癌，是最常见的肺癌类型，占所有癌症死亡的 7%。这种癌症通常是由 KRAS 基因突变引起的。

“长期以来，癌症驱动的 KRAS 蛋白被认为是‘不可成药’的，”该研究的共同第一作者、 MSK斯隆凯特琳研究所Tammela 实验室的博士生 Zhuxuan “Zoe” Li说。“然而，在过去的几年里，食品和药物管理局批准了第一批 KRAS 抑制剂， 还有相当多的抑制剂正在进行临床试验。但它们并不适合所有人，大多数患者的癌症最终会对药物产生耐药性并复发。”

该研究小组由博士后研究员Xueqian Zhuang博士共同领导，其研究结果为了解 KRAS抑制剂治疗后残留的肺癌细胞提供了重要线索。重要的是，他们建议，在使用 KRAS 抑制剂治疗的同时单独针对这些细胞可以帮助预防复发。该研究最近发表在 《Cancer Discovery》上，这是一本对临床护理具有重要影响的生物学见解的领先期刊。

干细胞与日常工作'

要了解 MSK 斯隆的发现及其意义，了解一点肺部生物学会很有帮助。

在肺部，氧气被吸收，二氧化碳通过称为肺泡的气囊释放。肺泡内壁由两种不同类型的细胞组成：1 型肺泡 (AT1) 和 2 型肺泡 (AT2)。

虽然它们的名字相似，但这两个细胞却截然不同。

AT1细胞又长又薄，具有较大的表面积，有利于肺部和血液之间的气体交换。

与此同时，AT2 细胞发挥着照顾作用，分泌对肺部健康和功能很重要的化合物，并通过分裂产生替代的 AT1 细胞来帮助维持和修复肺部。

“你可以将它们视为有日常工作的干细胞，”塔梅拉博士说。

当肺癌细胞(通常由 AT2 细胞发展而来)呈现出 AT1 细胞的一些“记忆”特性时，大问题就出现了，而 AT2 细胞在发挥干细胞作用时会分化成这些特性。科学家将这些癌细胞称为“AT1 样”细胞。

消除 AT1 样细胞可改善对 KRAS 抑制的反应

在健康细胞中， KRAS 在调节细胞生长和分裂中发挥着关键作用。但当基因突变时，就会导致细胞增殖失控。

KRAS 抑制剂可以阻止这种爆炸性生长，大大减少肿瘤，但它们仍然会留下对药物不敏感的癌细胞，这也让癌症有机会产生新的突变来抵抗药物的作用。

研究小组利用基因工程小鼠模型、植入患者来源肿瘤的小鼠以及来自患者的肿瘤样本，精心研究了这些残留的癌细胞，以揭示这种耐药机制。

他们发现治疗后留下的癌细胞就是这些 AT1 样细胞。他们还发现这些细胞有能力重新点燃癌症的失控生长。

“重要的是，我们发现，如果去除这些 AT1 样细胞，就会大大改善对 KRAS 抑制剂的治疗反应，”Tammela 博士说。

在实验模型中消除这些细胞相对容易，但在临床中这样做需要进一步的研究。

“我们实际上生活在一个非常激动人心的时代，有着奇妙的药理学，”塔梅拉博士说。“我们可以设计分子来与某种细胞类型结合并杀死它们——这就是 CAR T 细胞疗法 和抗体药物偶联物的工作原理。

“现在我们已经完成了这些概念验证实验，下一步将是找到这些 AT1 样细胞特有的表面蛋白，然后开发一种可以与它们结合并杀死它们的治疗方法，”他补充道。

仅限 MSK 斯隆这样的地方

塔梅拉博士说，与其他实验室的合作对于这项研究至关重要。

“这种研究实际上只能在 MSK 斯隆这样的地方进行，”他说。“我们与 MSK 斯隆的其他实验室进行了非常重要的合作，共享研究中不可或缺的动物模型和患者样本，并且我们与 MSK 斯隆的几个核心设施密切合作——抗肿瘤评估核心、综合基因组学操作、流式细胞术 核心 和分子细胞学核心。”

Tammela 博士指出，MSK 研究员 Scott Lowe 博士 和 Charles Rudin 医学博士 是主要贡献者。

“如果没有佐伊的奉献精神以及庄博士开发的模型系统和初步见解，这项研究就不可能实现，”他补充道。

其他作者、资助和披露

其他作者包括 MSK 的 Chun-Hao Pan、Yan Yan、Rohit Thummalapalli、Stefan Torborg、Anupriya Singhal、Jason Chang 和 Rona Yaeger;Simon Joost，曾供职于 MSK，现供职于 GC Therapeutics;Eusebio Manchado，前 MSK 会员，现供职于诺华生物医学研究所;Mirati Theraputics 的吉尔·哈林 (Jill Hallin) 和詹姆斯·克里斯滕森 (James Christensen);和威尔康奈尔医学院的卢卡斯·道。

这项工作得到了癌症协会研究学者资助 (R01-CA270116)、国立卫生研究院和国家癌症研究所 (R01-CA233944、P30-CA08748、F30-CA254120、T32GM007739)、霍华德休斯医学研究所、新约克干细胞科学 (C32559GG)、癌症研究希望基金和乔西·罗伯逊奖学金。