DNA修复机制的关键线索可能会带来新的癌症治疗方法

东京都立大学的研究人员已经确定了我们体内 DNA 修复机制的关键因素。他们首次表明，DNA 复制酶聚合酶 epsilon 的“校对”部分确保了 DNA 链受损部分复制的安全终止，最终使 DNA 免遭严重损坏。这些新知识为科学家提供了使抗癌药物更有效的方法和新的诊断方法。

我们的 DNA 正受到攻击。每天，单个细胞中构成 DNA 螺旋的链中会出现约 55,000 个单链断裂 (SSB)。当聚合酶(复制 DNA 链的分子)尝试从断裂的链中制造新的螺旋时，它们会破坏螺旋，从而产生所谓的单端双链断裂 (seDSB)。值得庆幸的是，细胞有自己的方式来处理链损伤。一种是同源定向修复(HDR)，修复双链断裂。另一种是“分叉逆转”，即复制过程被逆转，从而从一开始就防止单链切口变成 DSB。

分叉反转背后的确切机制仍然未知。了解如何预防 DNA 损伤不仅对于预防癌症至关重要，而且对于确保依赖 DNA 损伤的抗癌药物的有效性至关重要。以喜树碱 (CPT) 为例，这是一种会产生大量单链断裂的抗癌药物;由于癌细胞往往复制得更快，它们会产生大量 seDSB 并死亡，从而使正常细胞受到的伤害较小。

现在，由东京都立大学 Kouji Hirata 教授领导的国际团队对叉反转的工作原理有了新的认识。他们专注于聚合酶 epsilon，这是一种负责从已解压的 DNA 部分制造新 DNA 的酶。他们发现核酸外切酶(聚合酶中确保复制准确性的“校对”部分)发挥了关键作用，这是对叉反转背后很大程度上未知的分子机制的新的、罕见的见解。

首先，他们发现缺乏核酸外切酶部分的细胞对暴露于喜树碱表现出很强的敏感性。抑制 PARP(唯一已知影响分叉逆转的因素)也会导致细胞死亡增加。然而，当两者都被抑制时，细胞死亡没有进一步增加，超过了 PARP 所观察到的情况。这表明 PARP 和聚合酶 ε 核酸外切酶共同作用以触发叉逆转。此外，研究小组还研究了 BRCA1(乳腺癌易感蛋白)编码基因被破坏的细胞。核酸外切酶的额外缺陷导致对 CPT 的敏感性急剧增加，远远超过任一缺陷的预期。由于 BRCA1 缺陷与乳腺癌的高风险有关，因此外切核酸酶可能会被靶向以使药物治疗更有效。

这项工作的意义是多方面的。他们表明，针对聚合酶ε核酸外切酶的药物可以增强抗癌药物的效果。同样重要的是，核酸外切酶的缺陷也已在多种癌症中发现，包括肠癌;这使得这些细胞的叉逆转能力可能受损，而叉逆转能力是未来诊断和治疗的一个有希望的目标。