新策略攻击难治性淋巴瘤

威尔康奈尔医学院和纽约长老会研究人员发现了一种令人惊讶的机制，可以使某些癌症产生耐药性。该机制涉及信使 RNA (mRNA) 从细胞核到细胞质的穿梭，最终促进癌细胞中的 DNA 修复。因此，这些癌细胞会阻碍旨在破坏其 DNA 的治疗。

在一个涵盖基础研究和临床研究的项目中，他们证明了已批准的化疗组合(其中一种针对 DNA 修复促进机制)可以帮助治疗这些顽固病例。虽然这项 研究于10 月 6 日发表在《癌症研究》杂志上，重点关注弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，但研究结果可能也适用于其他癌症类型。

DLBCL 是最常见的淋巴瘤形式，仅在每年就有约 30,000 名患者受到影响。一线疗法可以治愈约三分之二的患者，“但对于未治愈或复发的患者来说，历史上以标准化疗为基础的治疗方法效果不佳，”该研究的共同主要作者、助理萨拉·卢瑟福 (Sarah Rutherford) 博士 说。威尔康奈尔医学中心的医学教授和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的血液学家/肿瘤学家。另一位共同主要作者是 威尔康奈尔医学院的医学讲师罗塞拉·马鲁洛博士。

先前的研究表明，治疗耐药的 DLBCL 细胞通常表达高水平的 XPO1 蛋白。2019年，食品药品监督管理局批准了一种新药selinexor，旨在靶向XPO1并抑制其活性。该药物可阻碍表达高水平蛋白质的淋巴瘤细胞的生长，用于治疗这些难治性病例。Selinexor 帮助了许多(但不是所有)患有难治性疾病的患者。

“Selinexor 本身是有效的，只是没有我们希望的那么有效，”卢瑟福博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和 爱德华迈耶癌症中心的成员。这促使她寻找提高药物疗效的方法。

与此同时，卢瑟福博士的同事们正试图更多地了解 selinexor 的具体工作原理。它的目标 XPO1 将数百种蛋白质和某些 RNA 转运出细胞核，主要是为了分离不应该存在于细胞核中的蛋白质库，例如核糖体蛋白质。

然而，研究人员发现，其中一些 XPO1 输出的蛋白质也与 mRNA 分子结合。因此，这些 mRNA 从细胞核输出到细胞质，在那里它们可以翻译成蛋白质。这种新机制表明细胞中 XPO1 的数量和活性可以影响许多基因的表达水平。

“我们发现它不仅仅是调节一些蛋白质，它还协调这些大程序，使细胞能够快速调整其蛋白质组，并在癌细胞一直遇到的不同类型的压力下生存，”资深作者、理查德研究所的 Leandro Cerchietti 博士 说。斯特拉顿血液学和肿瘤学副教授，威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员。

研究人员从患者身上取出一些治疗耐药的 DLBCL 细胞并将其移植到临床前模型中，发现较高水平的 XPO1 最终会增加保护细胞免受 DNA 损伤导致死亡的基因的表达。在使用 selinexor 的模型中抑制 XPO1 会增加淋巴瘤对 DNA 损伤性化疗和基于免疫的治疗的敏感性。

“我们很兴奋，根据 Cerchietti 博士的一些研究，我们认为 selinexor 可能会与其他化疗药物产生协同作用，”Rutherford 博士说。为了在患者中测试这一点，她启动了一项一期临床试验，旨在确定这种组合是否安全，如果安全，剂量是多少。该试验主要招募了难治性 DLBCL 患者，结果表明联合治疗方案不仅安全，而且似乎有效。尽管数据集太小，无法得出明确的结论，但一些患者的结果比预期更好。

卢瑟福博士渴望在后续试验中继续测试和完善新疗法。她说：“在过去四年左右的时间里，对于这种疾病来说，这是一个非常特殊的时期，我们现在有了比刚开始试验时更多的治疗方法。”

由于体内的每个细胞都表达 XPO1，因此新结果可能具有更广泛的应用。“XPO1 在其他肿瘤中过度表达，因此它确实是一个很好的基础，”Cerchietti 博士说。