Wistar科学家设计了新的NK细胞免疫治疗方法来靶向和潜在治疗顽固性卵巢癌

Wistar 研究所的David B. Weiner 博士 疫苗和免疫治疗中心 (VIC) 执行副总裁、主任和 WW Smith 慈善信托基金会癌症研究杰出教授及其合作者，设计了新型单克隆抗体，通过独特的表面受体与自然杀伤细胞结合，激活免疫系统对抗癌症。

在《科学进展》杂志上发表的题为“ Siglec-7 糖免疫结合单克隆抗体或 NK 细胞接合生物制剂诱导针对卵巢癌的有效抗肿瘤免疫”的出版物中，该团队展示了利用这些新的癌症免疫治疗方法针对多种癌症的临床前可行性。卵巢癌类型，包括难治性卵巢癌和难治性卵巢癌——单独治疗或与检查点抑制剂联合治疗。

这项研究始于 Wistar 博士之间的合作。Weiner 和Mohamed Abdel-Mohsen正在探索开发新的糖信号传导生物工具，这可能对对抗癌症很重要。

卵巢癌 (OC) 经常在疾病过程的晚期才被诊断出来，而 OC 对现有治疗方法的耐药性使其尤其成为问题;根据 NIH 的数据，被诊断患有 OC 的人存活五年的几率约为 550。卵巢癌对化疗、PARP 抑制剂和广泛使用的检查点抑制剂 PD-1 等标准护理治疗的反应率较低。

在对这些治疗有反应的一小部分卵巢癌患者中，随着时间的推移，耐药性会成为问题，导致肿瘤逃逸和癌症进展。基因突变，例如众所周知的 BRCA 基因突变，使女性容易患进行性 OC。疾病预防控制中心预计今年仅在美国就有超过一万三千名女性死于卵巢癌。

为了对抗卵巢癌治疗耐药性，研究小组假设他们不仅可以利用 PD-1 和已知检查点抑制剂 (CPI) 激活的免疫系统的传统 T 细胞免疫臂，还可以实施一种策略来激活自然疗法杀伤细胞(NK 细胞)是重要的抗肿瘤免疫细胞的一个子集，通过大多数 NK 细胞表面上发现的保守糖免疫标记 Siglec-7(唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素)进行攻击。最近，NK 细胞被描述为表达 Siglec-7，因此该团队测试了两种新策略，通过 Siglec-7 参与并激活 NK 细胞对抗卵巢癌。

第一种方法使用 Wistar 发现和开发的人单克隆抗体 (mAb) 以及新颖的检测来可视化并证明某些抗 Siglec-7 mAb 可以激活人 NK 细胞——在抗体存在的情况下，NK 细胞对多种人 OC 做出反应细胞系。使用 Siglec-7 mAb 治疗，这些现已激活的 NK 细胞可以杀死 OC，但不能杀死非癌细胞。

研究人员证明，Siglec-7 抗体可以通过激活的 NK 细胞来靶向携带多种突变(包括 BRCA1 和 BRCA2)的 OC。该小组开始在人源化小鼠模型中研究 OC 的治疗，并观察到 ​​Siglec-7 治疗可以影响 OC 的生长，从而减缓肿瘤并增加动物的存活率。

在证明了在 OC 模型中使用 Siglec-7 mAb 的可行性后，该团队认为还有其他方法可以使用 Siglec-7 mAb 来进一步关注 OC 疾病。他们假设，直接将 Siglec-7 mAb 的 Siglec-7 反应结合位点与第二种 mAb 融合，第二种 mAb 通过他们之前开发的名为卵泡刺激激素受体 (FSHR) 的分子独特地结合晚期 OC，从而创建靶向 Siglec -7 双特异性抗体，可以通过两个不同的靶标结合，创建一类新的 NK 细胞接合器 (NKCE)。

该团队试图通过将潜在杀伤性 NK 细胞直接连接到专门针对 OC 的制导导弹来测试这种 Siglec-7 NKCE 方法是否有效，这将为开发其他基于 Siglec-7 的免疫治疗方法开辟一条新途径。在实验室和人源化小鼠攻击研究中，Siglec-7-NKCE 能够有效靶向 OC，激活局部附近的 NK 细胞并有效杀死多个 OC。

在研究的模型中，两种 Siglec-7 技术(mAb 和 NKCE)都表现出招募和激活 NK 细胞群、缩小肿瘤和延长生存的能力。对这些方法的靶向特异性的观察表明，癌症明显的 Siglec 脆弱性可以在治疗上利用，也许毒性有限——这是抗癌 Siglec 研究未来的一个有希望的迹象，但该团队警告说，这方面的更多工作还有待完成。重要的。

在另一组初步研究中，研究小组还发现这种 Siglec-7 方法可以补充 PD-1 检查点抑制剂 (CPI) 疗法。这是进一步研究的一个重要领域，可以揭示所涉及机制的更多细节，并可能扩展此类 CPI 在 OC 和其他癌症中的效用。David B. Weiner 博士表示：“这些发现为进一步探索如何设计 Siglec-7 免疫疗法以及其他相关分子来治疗卵巢癌以及可能更大的顽固性癌症打开了大门。”他补充道，“进一步的研究可能带来所描述的这些方法来代表我们抗肿瘤工具带中的新工具。”

与往常一样，在从实验室工作台到临床的漫长旅程中，需要进行更多的研究来进一步完善这些技术。但这篇论文提供了一种不同的途径来尝试利用免疫表面分子(例如 Siglec-7 和其他 Siglec)的这些独特的相互作用。

“我们在培养皿和体内模型中观察到了两种可以靶向 NK 细胞的方法，以控制卵巢癌，”该论文的第一作者 Devivasha Bordoloi 博士说。“这项研究显示出很大的希望，我很高兴将这些研究转移到下一步。”