NIH巨额拨款支持基于CRISPR的脑部疾病基因疗法开发

国立卫生研究院(NIH) 向耶鲁大学医学院提供约 4000 万美元的拨款，用于支持开发能够到达人脑的基因编辑平台技术。这项创新的基因组编辑技术是从 NIH 共同基金体细胞基因组编辑 (SCGE) 项目第一阶段开发出来的，有可能治疗或治愈许多神经遗传疾病。

神经遗传性疾病可能是毁灭性的，而且治疗方法很少。NIH 的两阶段拨款将支持针对神经遗传疾病的基于 CRISPR 的新型基因编辑技术和递送平台的研究。该拨款将重点关注 Angelman 综合征和 H1-4 综合征作为概念验证，并且可能适用于许多神经遗传性疾病。这种新的递送技术被称为STEP(刺激响应无痕工程平台)，有能力彻底改变基因组编辑疗法，并为一系列遗传性疾病创造一次性治疗方法。

这项工作将由耶鲁大学医学院遗传学、儿科和神经科学教授、医学遗传学主任Yong-Hui Jiang(医学博士、博士)和Jiangbing Zhou(博士)、神经外科和生物医学工程教授领导。该团队还包括共同领导者Elizabeth Berry-Kravis，医学博士、哲学博士、芝加哥 RUSH 大学儿科和神经科学教授、RUSH 儿科神经科学 FAST 转化研究中心主任;以及Angelman 综合征治疗基金会 (FAST) 的Allyson Berent、DVM、DACVIM和Jennifer Panagoulias 。Kimberly Greenberg领导的 HIST1H1E 基金会也将参与这项研究。第一个 2650 万美元赠款将支持动物模型和人脑类器官的临床前和毒理学研究。如果第一阶段的里程碑得以实现，NIH 将额外提供 1300 万美元来资助人体临床试验。

“如果我们能够在我们正在研究的两种疾病中证明这项技术的概念，那么我们就可以将其应用于数百或数千种大脑疾病，”Jiang 说。

现有的基因治疗方法面临局限性

到目前为止，基因治疗技术的发展一直很缓慢，因为研究人员一次只关注一种疾病。此外，现有的基因疗法通常依赖病毒作为传递载体，但这种方法存在风险。身体接触病毒蛋白会引发不良反应。病毒可以将 DNA 整合到人类基因组中，增加肿瘤发生的风险。由于与长期基因表达相关的脱靶效应的风险，病毒可能特别不适合进行基因组编辑治疗。虽然确实存在用于基因组编辑选项的基于非病毒纳米颗粒的递送平台，但由于许多限制，它们向大脑的递送一直具有挑战性。

新平台利用核糖核蛋白(RNP)直接进入大脑

在耶鲁大学，蒋和周领导的联合团队发明了STEP技术，并成功地将其应用于基因组编辑疗法，以治疗动物模型中的各种疾病。该新型平台不使用病毒，而是利用化学工程方法实现全脑高效基因编辑传递。

“过去几年，我们一直致力于这项技术的开发。我很高兴有机会将其带到临床床边，”周说。

通过这个新系统，该团队可以通过鞘内或脊椎穿刺来管理输送技术。由于其独特的物理化学性质，STEP-RNPs 表现出强大的穿透大脑并高效编辑神经元细胞的能力。进入细胞后，RNP 会迅速降解，限制脱靶效应的风险。

其他分子疗法，如反义寡核苷酸 (ASO) 需要频繁治疗，但这项新技术可以作为单剂量发挥作用，具有永久性效果，并且可能比 ASO 具有更高的效率。

一系列脑部疾病的潜在治疗平台

该团队将重点关注天使综合征和 H1-4 综合征，因为之前的研究已经表明基因编辑疗法在治疗这些疾病方面具有巨大的优势。但理想情况下，他们的策略也可以用于治疗许多其他神经遗传性疾病。特别是，一些神经遗传性疾病是罕见疾病，因此制药公司通常没有动力投资治疗方法。研究人员希望他们的平台能够提高这些公司的投资兴趣，因为它可以应用于许多不同的疾病。

5 月，耶鲁大学医学院加入NORD 罕见病卓越中心网络。这项工作进一步加强了耶鲁大学医学院在罕见疾病领域的突破性基础研究、临床转化和临床护理的集中度。

耶鲁大学医学院其他参与该项目的教师包括 James McPartland 博士;朱莉·沃尔夫博士;米歇尔·斯宾塞·曼松，医学博士;张辉，医学博士、哲学博士;卡罗琳·亨德利博士;James Dziura，博士，公共卫生硕士;奈杰尔·班福德，医学博士;凯瑟琳·卡迪纳尔，医学博士;邱彩虹，博士;和埃里克·贝拉斯克斯(Eric Velazquez)医学博士。NIH 补助金的联邦奖励识别号是 UG3TR004713。