UiB研究人员解开蛋白质之谜

蛋白质是我们细胞中所有过程的关键，了解它们的功能和调节至关重要。

卑尔根大学生物医学系的Thomas Arnesen教授表示：“多年来，我们已经知道几乎所有人类蛋白质都被特定化学基团修饰，但其功能影响仍不清楚。”

他解释说：

“人类细胞中最常见的蛋白质修饰之一是 N 末端乙酰化，即在蛋白质的起始端(N 末端)添加一个小的化学基团(乙酰基)。这种修饰是由一组称为 N 末端乙酰转移酶 (NAT) 的酶启动的。” 阿内森解释说，尽管这种修饰在人体细胞中“无处不在”，但其功能作用仍然神秘。

他是一项新研究的调查员，该研究揭示了这种蛋白质修饰的核心功能是保护蛋白质免遭降解，这对于正常的寿命和运动性至关重要。

CRISPR-Cas9技术为N端乙酰化提供了新的线索

为了解决这个问题，分子生物学家兼研究员 Sylvia Varland在挪威研究委员会FRIPRO 流动性资助的支持下，在加拿大多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心工作了两年。

在这里，她使用了最好的科学环境之一中现有的 CRISPR-Cas9 技术和强大的筛选平台来定义人类 NAT 酶的功能作用。Sylvia 专注于人类主要 NAT 酶之一 NatC，对人类 NatC KO 细胞的全基因组筛选揭示了许多可能参与 N 端乙酰化功能的人类基因。

“如果没有唐纳利中心鼓舞人心的科学环境以及玛丽居里行动组织的财政支持，这项研究就不可能问世”，瓦尔兰德说。

回到布达佩斯大学阿内森实验室，西尔维娅在博士生 Ine Kjosås 和其他实验室成员的帮助下探索了她的基因发现的分子含义。生物化学、细胞生物学和蛋白质组学实验表明，N 末端乙酰化可充当保护许多蛋白质免遭蛋白质降解的屏障。细胞降解机制可识别缺乏 N 末端乙酰化的蛋白质(图 1)。

“N 末端乙酰化能够决定蛋白质的寿命，并以多种方式影响我们的细胞，” Varland 说。“这对人类来说是这样，对果蝇来说也是如此，这是研究这种蛋白质修饰的一个非常有用的模型，”她继续说道。

N-末端乙酰化会影响衰老。

与此同时，葡萄牙阿威罗大学的研究员Rui Martinho的一个研究小组正在使用果蝇模型(果蝇)研究 NatC 介导的 N 末端乙酰化对生物体的影响。

博士后研究员Rui Silva和同学对缺乏 N 末端乙酰化的果蝇进行了研究。两个团队决定合并他们的努力，并在过去两年里协调他们的实验。缺乏 NatC 的果蝇是可以存活的，但随着年龄的增长，这些果蝇的寿命会缩短，运动能力也会下降(图 2)。通过表达果蝇和人类之间保守的蛋白质，可以部分逆转这些影响，该蛋白质是 NatC 保护的关键目标。

破解 NatC 难题

总之，通过使用公正的全局遗传筛选与细胞表型分析相结合，研究小组发现了 N 末端乙酰化在保护人类细胞中的蛋白质免遭降解方面的一般功能。

分子研究确定了在缺乏 N 末端乙酰化时负责降解一类主要人类蛋白质的细胞成分(泛素连接酶)。NatC 介导的对特定蛋白质的保护作用在人类细胞和果蝇中都很明显。这些途径对老年人寿命和运动能力的影响强调了蛋白质 N 末端乙酰化的重要作用。

“这项工作解开了一些秘密，并展示了 N 末端乙酰化如何影响个体蛋白质的命运”，Thomas Arnesen 总结道。

这项工作的挪威部分得到了挪威研究委员会、挪威西部卫生当局、挪威癌症协会和欧洲研究委员会 (ERC) 的研究资助。