研究人员设计了潜在的疗法来预防患有罕见遗传疾病的儿童的大脑退化

弗朗西斯·克里克研究所和大奥蒙德街医院 (GOSH)/伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的一个研究小组为患有罕见血管遗传性疾病的儿童找到了新的潜在治疗方法，这种疾病会导致严重的、终生的和致残的症状，例如癫痫发作和发育障碍。

通过今天发表在《皮肤病学研究杂志》上的两篇论文，研究人员表明钙的问题是这些疾病的根源。因此，稳定大脑中的钙水平可能成为新疗法的目标，以保护大脑免受长期损害。

“马赛克突变”——出现在体内某些细胞而非全部细胞中的基因变化——GNAQ或GNA11 这两个基因， 会导致一系列疾病，包括 Sturge-Weber 综合征和伴有真皮黑素细胞增多症的血管色素瘤病 (PPV-DM)。

这些突变会影响皮肤、大脑和眼睛，导致癫痫、发育受损、严重头痛、失明和脸上出现胎记。尽管儿童出生时就患有这种疾病，但大脑症状在生命的最初几年会逐渐恶化。人们可以拥有正常的预期寿命，但许多人一生都会经历严重的致残症状。

众所周知，在这些条件下，大脑中会积聚钙沉积物。它们在血管中形成平行线，称为“轨道线”，可以在 X 射线上看到。医生认为钙沉积是脑损伤的非特异性迹象，但这项研究挑战了这一观点。

研究人员对 GOSH 的 42 名患有 Sturge-Weber 综合征或 PPV-DM 的儿童进行了检查。他们发现，74% 的儿童血液中至少有一项钙测量结果异常，而且随着时间的推移，他们的脑内钙沉积情况越来越严重。五名患者的癫痫手术发现脑细胞和大脑微小血管内有钙沉积。

研究人员随后在克里克实验室研究了患者样本，以及经过改造和不经过改造的血管细胞。这种方法准确地阐明了突变细胞中发生的情况，确定细胞内一直释放过多的钙。这种效应如此强烈，以至于细胞通过细胞上称为 CRAC 通道的转运蛋白从外部吸收更多的钙以满足需求。研究小组得出的结论是，这种慢性钙失衡可能会加剧临床症状。

为了尝试在实验室中治疗这些细胞，研究小组测试了一种新的基因疗法来沉默过度活跃的基因，并测试了一种药物来阻断 CRAC 通道。两种治疗方法都能改善钙问题，但基因疗法是最有效的。

研究人员希望通过基因疗法或针对钙通路的药物进行早期干预，以防止钙沉积在脑细胞中积聚并导致癫痫发作。

克里克嵌合体和精准医学实验室主要组长、GOSH/UCL 儿科皮肤病学和皮肤遗传学​​教授、NIHR 研究教授 Veronica Kinsler 表示：“如果孩子出生时患有Sturge-Weber 综合征或 PPV-DM，因为这些罕见疾病不会通过超声波筛查被发现，而且它们不会在家族中遗传，因此任何人都可能发生。

“通过利用科学的力量来弄清楚这种疾病到底发生了什么，我们终于能够了解医生多年来在诊所看到的大脑中的钙沉积情况。在所有参与患者和资助者的支持下，我们已经能够利用这一新见解来设计潜在的治疗方法。我们认为现在有一个机会之窗，我们现在可以尝试为被诊断患有这些严重疾病的儿童带来改变。”

研究人员得到了国家健康与护理研究所 (NIHR) 的资助，该研究得到了斯特奇-韦伯基金会、意大利斯特奇韦伯综合症协会以及 GOSH 慈善机构通过利文斯通皮肤研究中心的支持。

资助这项研究的意大利斯特奇韦伯综合症协会主席安东内拉·佩里尼 (Antonella Perini) 表示：“对于我们这个将罕见疾病患者及其家人聚集在一起的组织来说，科学研究是我们最重要的盟友和希望。因此，一个研​​究项目取得如此重大且具有潜在影响力的成果，让我们感到满意，并对未来充满信心。”