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CART细胞疗法无副作用霍林斯研究人员展示了临床前模型的结果

2023-09-10 13:07:25健康自然的汉堡

当 Richard O& 39;Neil 博士两年前加入 MUSC Hollings 癌症中心时,他知道自己想要继续寻找让 CAR-T 细胞治疗对患者更容易的方法。

当 Richard O'Neil 博士两年前加入 MUSC Hollings 癌症中心时,他知道自己想要继续寻找让 CAR-T 细胞治疗对患者更容易的方法。

CART细胞疗法无副作用霍林斯研究人员展示了临床前模型的结果

他没想到的是,由他实验室的研究生梅根·坦南特 (Megan Tennant) 从事的一个业余项目,作为在维修关键设备时保持忙碌的一种方式,有可能将这种治疗方法推向世界之外。癌症。

“我认为我们都没有预料到第一个初步实验会成功,”坦南特说。“但是当我们看到它的效果如何,并真正开始概念化它的发展方向以及它的重要性时,这是令人兴奋的。”

奥尼尔表示,他们已经开始与生物技术公司讨论如何推进他们的发现。

“目前,我们正试图获得该技术的许可,”奥尼尔补充道。“实际上,最令人感兴趣的是狼疮。”

CAR-T 细胞疗法目前用于治疗某些类型的血癌,这些血癌在治疗后复发或对化疗没有反应。它既昂贵又广泛——一些患者的 T 细胞被取出并送往实验室,在一个可能需要几周的过程中,它们被设计为添加嵌合抗原受体 (CAR),这些受体被调整为在作用于癌细胞表面的特定蛋白质。然后将新形成的 CAR-T 细胞重新注入患者体内以攻击癌症。

一些患者在 CAR-T 细胞治疗后经历了令人难以置信的康复。但它们也遭受了令人难以置信的强烈和可怕的副作用,部分原因是在回输 CAR-T 细胞之前进行了淋巴细胞清除化疗。

淋巴清除化疗会杀死现有的 T 细胞,为 CAR-T 细胞创造一个空白,研究表明,淋巴清除化疗后该疗法更有效。

但奥尼尔和坦南特以及同事克里斯蒂娜·纽医学博士和莱昂纳多·费雷拉博士认为,淋巴细胞清除化疗是没有必要的。

在《分子治疗》杂志上发表的一篇论文中,他们表明,用指令对 CAR-T 细胞进行编码,以产生一种高活性形式的蛋白质 STAT5,可促使 CAR-T 细胞植入或生根并开始增殖,而无需进行淋巴细胞清除。在他们的实验中,植入过程是细胞自主的,这意味着它不依赖于周围环境,而是完全根据细胞内部的指令而发生。

“我们在论文中提供了大量证据来支持这一观点,即这是一个完全细胞自主的过程,并且它从根本上是由 STAT5 的激活驱动的,”O'Neil 说。“因此,通过在过继转移阶段(初始植入阶段)短暂激活 STAT5,您可以欺骗细胞,让它们本质上认为它们将进入淋巴细胞清除的环境。

“因此它们植入并变得非常实用,并且它们做了它们应该做的一切,”他继续说道。“一旦我们看到它们植入,我们就通过尽可能多的不同基准测试来对它们的功能进行基准测试,将其与使用淋巴细胞去除作为基准的传统过继转移进行比较。”

O'Neil 表示,他们之所以选择 STAT5,是因为它在细胞因子信号通路中的作用。一段时间以来,人们就知道白细胞介素细胞因子 IL2、IL7 和 IL15 在植入过程中发挥着重要作用。他说,一些人建议给患者注射 IL2 或 IL15 来代替淋巴细胞清除化疗。但这些细胞因子途径中的每一个都需要 STAT5。

“我们推断,我们可以在 STAT5 节点重演整个信号传导过程,而不是试图在 IL 15 或 IL2 受体上刺激它。通过这样做,我们还具有更多的细胞自主效应,我们不必让患者接触大量的 IL7、IL15 和 IL2,这可能是危险的,”O'Neil 说。

该团队使用信使 RNA 转染将指令植入 CAR-T 细胞内,以激活 STAT5。

在临床前模型中,他们发现他们的方法减少了细胞因子释放综合征,有时称为细胞因子风暴,是最严重的副作用之一。携带超级 STAT5 的 CAR-T 细胞也控制了癌症,并似乎产生了针对该癌症进行训练的记忆细胞。

奥尼尔表示,消除淋巴细胞清除化疗的需要可能意味着 CAR-T 细胞疗法将适用于更多类型的疾病。对于患有复发性淋巴瘤且对化疗不再有反应的人来说,淋巴细胞清除化疗的危害和益处的平衡与患有狼疮等慢性病的人是不同的。

“你也许能够治疗一些更严重的狼疮病例,”奥尼尔解释说。“医生永远不会想用氟达拉滨和环磷酰胺联合化疗对狼疮患者进行淋巴清除,但如果我们不再需要对他们进行淋巴清除,那么你可以想象用他们尝试这种疗法。”

消除淋巴细胞清除也可能改变给药方案。

“现在你可以想象对患者一次又一次地重新给药,而不是‘一次就完成’。如果你不需要对它们进行淋巴清除,你也许可以每月给它们注射一次,”他说。

奥尼尔正在与 MUSC 红斑狼疮研究小组合作开展潜在的临床试验。他还在与 CAR-T 细胞领域的生物技术公司进行洽谈,这些公司有能力开展新的临床试验。

他赞扬了坦南特在研究生院最后一年对这个项目的孜孜不倦的追求。

“这是梅根热爱的劳动,”他说。“这实际上是非常了不起的。两年前我来到这里时,她刚刚加入我的实验室,所以整个项目从构思到实现只用了两年时间,这非常令人惊奇,并且绝对展示了梅根是一位多么有才华和勤奋的科学家”。

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