希望之城的科学家在临床前研究中开发出能够杀死所有实体瘤的靶向化疗

最大的癌症研究和治疗组织之一的希望之城的研究人员今天发表了一项新研究，解释了他们如何服用一种曾经被认为对靶向治疗过于具有挑战性的蛋白质——增殖细胞核抗原 (PCNA) 。)，并开发了一种靶向化疗，在临床前研究中似乎可以消灭所有实体瘤。随着科学家们继续研究这种抗癌药在动物模型中发挥作用的基本机制，他们注意到正在进行的一期临床试验正在人体中测试希望之城开发的治疗方法。

希望之城分子诊断和实验治疗学系教授、MT & BA Ahmadinia 分子学教授Linda Malkas博士表示，大多数靶向治疗都集中在单一途径上，这会使狡猾的癌症发生突变并最终产生耐药性。肿瘤学。然而，过去二十年来一直在开发的抗癌药物 Malkas(AOH1996)针对的是 PCNA 的癌性变体，这种蛋白质的突变形式对于 DNA 复制和所有扩大的肿瘤的修复至关重要。

“PCNA 就像一个包含多个登机口的主要航空公司航站楼枢纽。数据表明 PCNA 在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计出一种仅针对癌细胞中 PCNA 形式的药物。我们的抗癌药就像一场暴风雪，关闭了一个重要的航空枢纽，关闭了所有进出的航班，只有携带癌细胞的飞机，”今天发表在《细胞化学生物学》上的这项新研究的资深作者马尔卡斯说。“结果是有希望的。AOH1996 可作为细胞和动物模型中的单一疗法或联合疗法抑制肿瘤生长，且不会产生毒性。该研究性化疗药物目前正在希望之城进行人体一期临床试验。”

AOH1996 在治疗源自乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞的临床前研究中已取得成效，并获得 City of Hope 独家授权给 RLL, LLC(Malkas 共同创立并持有财务权益的一家生物技术公司)在。

研究人员在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了 AOH1996(一种小分子 PCNA 抑制剂)。他们发现 AOH1996 通过破坏正常细胞生殖周期来选择性杀死癌细胞。它的目标是所谓的转录复制冲突，当负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突时就会发生这种冲突。研究性疗法可防止 DNA 受损的细胞在 G2/M 期分裂，并在 S 期复制有缺陷的 DNA。结果，AOH1996导致癌细胞死亡(细胞凋亡)，但它并没有中断健康干细胞的生殖周期。

“没有人曾将 PCNA 作为一种治疗方法，因为它被认为是‘不可成药’的，但显然 City of Hope 能够针对具有挑战性的蛋白质靶标开发出一种研究药物，”该论文的主要作者 Long Gu 博士说。这项研究的作者是希望城贝克曼研究所分子诊断和实验治疗学系的副研究教授。“我们发现 PCNA 是癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在并可以抑制它，我们将更深入地了解开发更个性化、更有针对性的癌症药物的过程。”

有趣的是，实验表明，研究中的药物使癌细胞更容易受到导致 DNA 或染色体损伤的化学制剂的影响，例如化疗药物顺铂，这暗示 AOH1996 可能成为联合疗法以及开发新化疗药物的有用工具。

“希望之城在癌症研究方面处于世界领先地位。他们还拥有基础设施，可以将转化药物发现从实验室推向临床，为有需要的患者服务。”研究合著者、希望之城转化基因组研究所的杰出教授Daniel Von Hoff 医学博士说。

City of Hope 具有突破性的转化研究历史，包括开发合成人胰岛素基础技术、糖尿病管理方面的突破以及单克隆抗体，单克隆抗体是曲妥珠单抗、利妥昔单抗和西妥昔单抗等广泛使用的救生癌症药物的组成部分。

下一步，研究人员将寻求更好地了解作用机制，以进一步改进正在进行的人体临床试验。对第一阶段临床试验感兴趣的个人应 在 ClinicalTrials.gov 上查看资格要求。如果符合条件，请致电 626-218-1133 或访问 City of Hope 的临床试验网页。