Tau调节蛋白被确定为开发阿尔茨海默病治疗的有希望的目标

根据最新研究，在小动物模型中，发现一种编码与 tau 蛋白产生相关的蛋白质——三联基序蛋白 11 (TRIM11) (TRIM11) 的基因，可以抑制类似于阿尔茨海默病 (AD) 的神经退行性疾病模型的恶化，同时改善认知和运动能力。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究。此外，TRIM11 被认为在消除导致神经退行性疾病(如 AD)的蛋白质缠结方面发挥着关键作用。研究结果发表在今天的《科学》杂志上。

AD 是老年人痴呆症的最常见原因，目前估计有 600 万人患有这种疾病。这是一种进行性脑部疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。宾夕法尼亚大学医学院的基础研究由弗吉尼亚 MY Lee 博士领导，他是阿尔茨海默病病理学和实验医学研究领域的 John H. Ware III 教授，以及已故的医学博士、 博士、 前宾夕法尼亚大学老年医学和老年学教授 John Q. Trojanowski 领导。病理学和实验医学揭示，神经退行性疾病的根本原因之一是 tau 蛋白的神经原纤维缠结 (NFT)，它会导致神经元死亡，从而导致 AD 症状，例如记忆丧失。

除了 AD 之外，tau 蛋白聚集成 NFT 还与 20 多种其他痴呆和运动障碍相关，包括进行性核上性麻痹、皮克氏病和慢性创伤性脑病，统称为 tau 病。然而，tau 蛋白如何以及为何聚集在一起并形成纤维状聚集体，从而构成患有这些疾病的患者的 NFT，目前仍不清楚。这一知识上的重大差距使得开发有效疗法对研究人员来说充满挑战。

“大多数生物体都有蛋白质质量控​​制系统，可以去除有缺陷的蛋白质，并防止错误折叠和缠结的积累——就像我们在 tau 病患者大脑中看到的 tau 蛋白一样——但直到现在我们还不知道这是如何发生的。宾夕法尼亚大学癌症生物学教授、资深作者杨小鲁博士说：“它对人类有效，或者为什么它在某些人身上不起作用，而在其他人身上却不起作用。” “我们首次确定了监督 tau 功能的基因，并为开发预防和减缓阿尔茨海默病和其他相关疾病进展的治疗方法提供了一个有希望的目标。”

Yang和他的团队，包括第一作者、 Yang实验室的博士后研究员Zi-YangZhang博士，此前发现TRIM蛋白在动物细胞的蛋白质质量控​​制中发挥着重要作用。在检查了 70 多个人类 TRIM 后，他们发现 TRIM11 在抑制 tau 聚集方面发挥着重要作用。TRIM11 具有与 tau 蛋白质量控制相关的三个主要功能。首先，它与 tau 蛋白结合，尤其是引起疾病的突变体，并帮助消除它们。其次，它充当 tau 蛋白的“伴侣”，防止蛋白质错误折叠。最后，TRIM11 溶解预先存在的 tau 蛋白聚集体。

研究人员利用神经退行性疾病研究中心 组织库(由 Lee 和 Trojanowski 创建和维护)的 23 名AD 患者和 14 名健康对照者的死后脑组织验证了这些发现，并发现 TRIM11 蛋白水平在受试者大脑中显着降低。患有 AD 的个体与健康对照个体相比。

为了确定 TRIM11 作为治疗剂的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV)(一种基因治疗中常用的工具)将 TRIM11 基因传递到多个小鼠模型的大脑中。研究人员发现，接受 TRIM11 基因的 tau 蛋白病理小鼠的 NFT 发育和积累显着减少，并且认知和运动能力显着改善。

Yang 说：“这些发现不仅告诉我们 TRIM11 可以在保护人们免受阿尔茨海默氏症和类似疾病的侵害方面发挥重要作用，而且我们还看到，我们或许能够开发出未来的疗法，为水平较低的个体补充 TRIM11。” “我们渴望与同事合作，探索开发阻止神经退行性疾病进展的基因疗法的可能性。”

这项研究得到了国立卫生研究院 (R01CA243520、UL1TR000003) 的支持，并根据与 Wealth Strategy Holding Limited 的赞助研究协议获得了宾夕法尼亚大学的资助。