基因疗法通过减少钠含量来治疗慢性疼痛

根据发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究，纽约大学牙科学院疼痛研究中心的研究人员开发了一种基因疗法，通过间接调节特定的钠离子通道来治疗慢性疼痛。

通过发现调节蛋白与 NaV1.7 钠离子通道结合以控制其活性的精确区域，这项创新疗法已在细胞和动物中进行了测试。

纽约大学疼痛研究中心主任兼分子病理学教授 Rajesh Khanna 表示：“我们的研究在理解 NaV1.7 钠离子通道的基础生物学方面迈出了重要一步，该通道可用于缓解慢性疼痛。”在纽约大学牙科。

慢性疼痛是一个重要的公共卫生问题，影响着大约三分之一的美国人口。科学家们渴望开发出更有效、更安全的阿片类药物替代品。

钠离子通道在疼痛的产生和传递中发挥着关键作用，因为它们对于神经细胞或神经元之间的相互交流至关重要。一种名为 NaV1.7 的特殊钠离子通道在发现其对罕见遗传性疼痛疾病患者的重要性后，成为治疗疼痛的有希望的靶点。在一些家族中，编码 NaV1.7 的基因发生突变，导致大量钠进入细胞，导致剧烈的慢性疼痛。在其他家族中，阻断 NaV1.7 的突变会导致完全没有疼痛。

多年来，科学家们一直在尝试开发选择性阻断 NaV1.7 的疼痛治疗方法，但收效甚微。卡纳采取了不同的方法：他的目标不是阻断 NaV1.7，而是使用一种名为 CRMP2 的蛋白质来间接调节它。

“CRMP2 与钠离子通道‘对话’并调节其活性，允许更多或更少的钠进入通道。如果你通过抑制 Nav1.7 和 CRMP2 之间的相互作用来阻止两者之间的对话，我们就可以减少钠的进入量。这会让神经元安静下来，疼痛也会减轻，”PNAS 研究的资深作者 Khanna说。

Khanna 的实验室此前开发了一种小分子，可通过靶向 CRMP2 间接调节 Nav1.7 的表达。该化合物已成功控制细胞和动物模型的疼痛，并且正在继续研究其在人类中的应用。但尽管该化合物取得了成功，一个关键问题仍然存在：为什么 CRMP2 只与 NaV1.7 钠离子通道通信，而不与同一家族中的其他八个钠离子通道通信?

在他们的PNAS研究中，研究人员确定了 NaV1.7 内的一个特定区域，CRMP2 蛋白在该区域与钠离子通道结合以调节其活性。他们了解到该区域是 NaV1.7 特有的，因为 CRMP2 不容易与其他钠离子通道结合。

“这让我们非常兴奋，因为如果我们去掉 NaV1.7 通道的特定部分，CRMP2 的调节就会消失，”Khanna 说。

为了限制 CRMP2 和 NaV1.7 之间的通讯，研究人员从与 CRMP2 与 NaV1.7 结合的区域相对应的通道中创建了一种肽。他们将该肽插入腺相关病毒中，以便将其递送至神经元并抑制 NaV1.7。利用病毒将遗传物质转运至细胞是基因治疗的一种领先方法，并已成功治疗血液疾病、眼部疾病和其他罕见疾病。

这种工程病毒被给予经历疼痛的小鼠，包括对触摸、热或冷的敏感性，以及化疗引起的周围神经病变。一周到十天后，研究人员对这些动物进行了评估，发现它们的疼痛得到了逆转。

卡纳说：“我们找到了一种方法，利用一种工程病毒——含有我们所有人都拥有的蛋白质的一小段遗传物质——并感染神经元以有效治疗疼痛。” “我们正处于基因治疗的一个重要时刻，而这种在慢性疼痛中的新应用只是最新的例子。”

研究人员在多个物种中复制了他们抑制 NaV1.7 功能的发现，包括啮齿类动物以及灵长类动物和人类的细胞。虽然还需要更多的研究，但这是一个有希望的迹象，表明他们的方法将转化为人类的治疗方法。

“迫切需要新的疼痛治疗方法，包括患有化疗引起的神经病变的癌症患者。我们的长期目标是开发一种基因疗法，让患者能够更好地治疗这些痛苦的病症并提高他们的生活质量，”卡纳说。

除卡纳外，研究作者还包括纽约大学牙科学院的 Kimberly Gomez、Paz Duran、Santiago Loya、Cheng Tang、Aida Calderon-Rivera、May Khanna 和 Samantha Perez-Miller;亚利桑那大学的 Harrison J. Stratton、Liberty François-Moutal、Cynthia L. Madura、Shizhen Luo、Dongzhi Ran 和 Lisa Boinon;弗吉尼亚联邦大学的 Bryan McKiver、Edward Choi 和 M. Imad Damaj;和圣路易斯大学的 Aubin Moutal。

该研究得到了国家神经疾病和中风研究所(NS098772、NS120663 和 NS119263)和国家药物滥用研究所(DA042852)的支持。卡纳和几位合著者是生物技术公司 Regulonix LLC 和 ElutheriaTx Inc. 的联合创始人，致力于开发治​​疗慢性疼痛的非阿片类药物，并拥有研究中描述的技术的专利。