研究确定糖尿病如何减缓眼睛的愈合

雪松西奈分校的研究人员对糖尿病如何延迟眼部伤口愈合提供了新的认识，首次确定了两种与疾病相关的角膜变化。

今天发表在同行评审期刊《糖尿病学》上的研究结果还确定了三种治疗途径，可以逆转这些变化并部分恢复角膜伤口愈合功能，这一发现最终可能为糖尿病的新疗法提供信息。

“我们发现糖尿病引起的细胞变化比我们之前意识到的要多，”西达斯-西奈再生医学研究所理事会眼科项目主任、该论文的资深作者Alexander Ljubimov 博士说。“这一发现不会影响基因序列，但需要特定的 DNA 修饰来改变基因表达，即所谓的表观遗传改变。”

在，超过 3700 万人(占总人口的 11%)患有糖尿病，这是一种全身性疾病，可导致肾脏疾病、心脏病、截肢、中风和神经损伤。大多数糖尿病药物旨在增加葡萄糖耐量或供应耗尽的胰岛素，但不能解决分子和细胞变化或其相关并发症。

这项新研究还首次确定了 Wnt-5a 的重要作用，Wnt-5a 是一种分泌信号蛋白，研究人员发现它负责角膜伤口愈合和干细胞(能够分化为多种细胞类型的细胞)的功能。

“目前的治疗方法只能解决症状，因此迫切需要了解与糖尿病相关的伤口愈合问题的分子机制，”柳比莫夫实验室的科学家、该研究的第一作者Ruchi Shah 博士说。“了解这种新型表观遗传调控的伤口愈合机制可能会导致治疗方法的出现，从而帮助患者避免进一步的长期眼部健康问题。”

尽管糖尿病眼病主要集中在视网膜上，但高达 70% 的糖尿病患者患有角膜(眼睛透明的保护性外表面)的问题。在晚期糖尿病中，角膜干细胞功能失调，在受伤或白内障手​​术和糖尿病视网膜病变激光治疗等手术后，角膜愈合速度更慢且不完全。

为了确定这项研究中发现的表观遗传变化(这些变化并非从出生起就与基因组硬连接，而是后来引入的)，Ljubimov 和他的团队将六名糖尿病患者的角膜细胞与五名健康捐赠者的角膜细胞进行了比较。他们发现，在糖尿病患者的角膜中，WNT5A 基因的蛋白质产物受到抑制。此外，在糖尿病样本中，他们发现抑制 WNT5A 的 microRNA 有所增加。

然后，科学家团队在培养物和角膜器官培养物中诱导角膜细胞损伤，并测试了三种旨在使 Wnt-5a 蛋白表达正常化的干预措施。他们直接添加了Wnt-5a蛋白;他们引入了一种 DNA 甲基化抑制剂，最初被批准用于治疗癌症;他们使用纳米级化合物，通过一种新颖的基因治疗方法来靶向 microRNA 水平。该团队开发了这种化合物，它使用合成分子来阻断 microRNA，作为他们发现对干细胞有毒的病毒基因疗法的替代品。

在糖尿病样本中，所有三种治疗方法都刺激了干细胞标记物的产生并改善了组织再生，加速了伤口愈合。

“逆转表观遗传效应的新疗法可以改善角膜功能，并且在其他糖尿病并发症中也可能具有重要意义，”理事会再生医学研究所主任兼研究合著者克莱夫·斯文森博士说。“这项工作无疑有助于推动该领域向前发展。”

研究人员将继续分析他们的数据，以更好地了解WNT5A和其他与伤口愈合相关的基因的机制。他们还在研究一种针对 microRNA 和 DNA 甲基化的联合疗法，希望通过增加 Wnt-5a 蛋白来更彻底地使伤口愈合正常化。

“我们的目标是开发用于角膜伤口愈合的外用缓释药物，”柳比莫夫说。“经 FDA [食品和药物管理局]批准且易于应用的药物可能是未来有效治疗的最有前途的方法之一。”