社会隔离影响女性大脑中的胰淀素信号传导

在新冠疫情爆发之前，这一点可能并不明显，但社会孤立是一种重大压力源，可能会加剧一系列疾病的风险，包括痴呆、抑郁、药物滥用、肥胖，甚至导致过早死亡。然而，协调社会行为的神经机制尚不清楚。

一项探索孤独感神经基础的新研究发现了一种调节雌性小鼠社会隔离的分子机制：它被称为胰岛淀粉样多肽-降钙素受体(calcr)信号通路。

该研究结果发表在2月8日《自然通讯》杂志上的一篇文章中(“内侧视前区胰淀素-降钙素受体信号传导雌性小鼠的亲和社会行为”)。

该研究的主要作者KansaiFukumitsu博士和日本RIKEN脑科学中心(CBS)的其他人报告说，前脑内侧视前区(MPOA)中的胰淀素会驱使雌性小鼠寻求社交联系。他们还表明，社会隔离会降低MPOA中的胰淀素水平。

该论文的资深作者、RIKENCBS科学家兼团队负责人KumiKuroda博士的早期研究表明，哺乳动物的母性护理是由胰岛淀粉样蛋白反应神经元(下丘脑中央MPOA)调节的。几乎所有物种(包括人类)的MPOA都因性别而异。

KumiKuroda博士、RIKENCBS科学家和团队负责人是该研究的资深作者[RIKEN]

“这项研究是在无意中开始的，”黑田东彦说。“我们注意到父母照顾中成人间社会行为的可能进化起源，这很有趣，因为胰淀素-降钙素受体系统似乎是哺乳动物亲和社会行为的共同基础。”

黑田和她的团队在产妇护理期间检查胰淀素信号传导，发现如果将小鼠隔离饲养六天，cMPOA中雌性小鼠的胰淀素水平会显着下降，并在与笼中同伴团聚两周后恢复到正常水平。

黑田东彦说：“胰淀素看起来是社会状况的最佳分子指标。隔离一周后，cMPOA几乎耗尽。这是对社会孤立做出反应的大脑分子中最剧烈的反应。其他分子，例如催产素受体，可以对社会隔离做出反应，但这些分子表现出更慢、更温和的变化。”

研究人员观察到，即使小鼠与笼中同伴被隔板隔开，同一笼子内有围栏窗户以防止身体接触，研究人员仍观察到胰岛淀粉样多肽的减少。这表明雌性小鼠需要与其他小鼠进行自由的身体接触，以维持cMPOA中胰淀素的表达。

内侧视前区的胰淀素(蓝色)在被隔离后消失，并在与笼友重聚时返回[RIKEN]

研究人员通过精心设计的行为研究方案，消除了观察到的胰淀素水平下降是由于其他混杂因素造成的可能性，例如无聊、普遍压力、与人类的身体接触或出于防御目的与其他小鼠的接触。

黑田东彦说：“我们应用了各种非社会刺激——可口的食物、人类对隔离小鼠的拥抱，或者对群养小鼠的压力诱导——证实胰淀素水平确实取决于隔离而不是其他相关的刺激。”

通过原位杂交实验，研究人员发现物理接触激活了表达胰淀素和降钙素受体的神经元，从而导致cMPOA中胰淀素mRNA表达的恢复。

然后，作者利用化学遗传学选择性激活表达胰岛淀粉样多肽的神经元。这增加了雌性小鼠的寻求接触行为。相比之下，敲低雌性小鼠cMPOA中的胰淀素或降钙素受体会减少寻求接触的行为。

这项研究要求研究人员制定一个可重复的方案来严格研究和操纵社会条件，使他们能够衡量孤立动物寻找其他动物的动机。在进行隔离方案之前，科学家们让老鼠习惯了一个笼子，笼子里有一个隔断或带有围栏窗户的隔板。用带围栏的窗户代替坚固的隔断，可以让老鼠看到、听到、闻到并与窗户对面的其他人进行有限的接触，但阻止了自由的身体接触。研究人员指出，只有当雌性老鼠被隔离在笼子的一侧，而同伴则在另一侧时，它们才会咬窗栏，表现出寻求接触的行为。

“在其他报道的分子中，胰岛淀粉样多肽是对孤立和团聚反应最大的分子，它本身促进寻求接触的行为，”黑田说。“有了所有这些结果，我们确信胰淀素是大脑中感知和寻求社交联系所需的主要参与者。”

这项新发现提供了分子证据，支持了长期以来的理论，即成年人的社会归属感是从父母的照顾演变而来的。

“父母的照顾和女性之间的社会接触都依赖于胰淀素并增强其表达，”黑田东彦说。“这种协同作用可能会促进合作养育，即多个雌性一起照顾幼崽，正如在小鼠和人类中观察到的那样。”

黑田和她的团队目前正在测试胰淀素信号通路对狨猴社会行为的作用，希望最终确定人类社会接触和孤独的神经基础。

库罗达说：“与雄性小鼠不同，雄性狨猴表现出与雌性一样强大的社交能力，因此应该成为人类社交能力的更好模型。”