消除癌细胞中多余的染色体可防止肿瘤生长

耶鲁大学的一项新研究表明，具有额外染色体的癌细胞依赖于这些染色体进行肿瘤生长，消除它们可以防止细胞形成肿瘤。研究人员表示，这些发现表明，选择性靶向额外染色体可能为治疗癌症提供新途径。

该研究于 7 月 6 日发表在《科学》杂志上。

人类细胞通常有 23 对染色体;额外的染色体是一种称为非整倍性的异常现象。

“例如，如果观察正常皮肤或正常肺组织，99.9% 的细胞都具有正确数量的染色体，”耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森·谢尔策 ( Jason Sheltzer ) 说。“但 100 多年来我们就知道几乎所有癌症都是非整倍体。”

然而，目前尚不清楚额外的染色体在癌症中发挥什么作用——例如，它们是否会导致癌症或由癌症引起。

“很长一段时间以来，我们可以观察非整倍体，但无法操纵它。我们只是没有合适的工具，”谢尔策说，他也是耶鲁大学癌症中心的研究员。“但在这项研究中，我们使用基因工程技术 CRISPR 开发了一种新方法来消除癌细胞中的整个染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体将有助于更好地了解它们的功能。”

这项研究由前实验室成员 Vishruth Girish 共同领导，他现在是一名医学博士。约翰·霍普金斯大学医学院的学生和阿萨德·拉卡尼 (Asad Lakhani) 现为冷泉港实验室的博士后研究员。

研究人员利用他们新开发的方法(他们将其称为使用 CRISPR 靶向恢复非整倍体细胞中的二倍性，或 ReDACT)来瞄准黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们去除了 1 号染色体长部分(也称为“q 臂”)的异常第三个拷贝，该拷贝存在于多种类型的癌症中，与疾病进展相关，并发生在癌症发展的早期。

“当我们从这些癌细胞的基因组中消除非整倍性时，它会损害这些细胞的恶性潜力，并且它们失去了形成肿瘤的能力，”谢尔策说。

基于这一发现，研究人员提出，癌细胞可能具有“非整倍体成瘾”——这个名称引用了早期的研究，该研究发现，消除致癌基因可以将细胞转变为癌细胞，从而破坏癌症的肿瘤形成能力。这一发现催生了一种称为“癌基因成瘾”的癌症生长模型。

在研究 1q 染色体的额外拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过多时，它们会刺激癌细胞生长——因为它们是在三条染色体上编码的，而不是典型的两条染色体上。

某些基因的过度表达也向研究人员指出了一个可能被用来针对非整倍性癌症的漏洞。

先前的研究表明，1 号染色体上编码的基因(称为UCK2)是激活某些药物所必需的。在这项新研究中，Sheltzer 和他的同事发现，由于UCK2过度表达，具有额外 1 号染色体拷贝的细胞比仅具有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。

此外，他们观察到这种敏感性意味着这些药物可以改变细胞进化方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群具有正常的染色体数量，从而降低癌变的可能性。当研究人员创造出含有 20% 非整倍体细胞和 80% 正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了主导地位：9 天后，它们占了混合物的 75%。但当研究人员将 20% 的非整倍体混合物暴露于一种UCK2依赖性药物时，9 天后，非整倍体细胞仅占混合物的 4%。

“这告诉我们，非整倍体有可能作为癌症的治疗靶点，”谢尔策说。“几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果你有某种方法选择性地靶向这些非整倍体细胞，从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。”

在临床试验中测试这种方法之前，需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作转移到动物模型中，评估其他药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。

“我们对临床转化非常感兴趣，”Sheltzer 说。“所以我们正在考虑如何将我们的发现扩展到治疗方向。”