具有诱导铁死亡的创新作用机制的癌症治疗新方法

由慕尼黑亥姆霍兹慕尼黑的 Marcus Conrad 博士领导的一组研究人员发现了一种新型抗癌药物，称为 icFSP1，它可以使癌细胞对铁死亡敏感。铁死亡的特征是细胞膜的铁依赖性氧化破坏，这种破坏被铁死亡抑制蛋白-1 (FSP1) 所抵消，FSP1 是铁死亡的守护者之一。尽管FSP1被认为是癌症治疗的一个有吸引力的药物靶点，但体内有效的FSP1抑制剂一直缺乏。为此，该团队仔细评估了筛选出的约一万个小分子化合物的命中结果，并将icFSP1确定为一种新的体内有效药物。重要的是，该团队发现了 icFSP1 的作用机制，该机制基于触发 FSP1 的相分离，细胞中类似于油和水分离的物理现象。事实上，icFSP1在体内通过肿瘤组织中明显的FSP1缩合物强烈抑制肿瘤生长，从而提出了通过促进FSP1和铁死亡来对抗肿瘤的新概念。结果现已发表于自然。

icFSP1 是一种体内适用的 FSP1 抑制剂

对化疗或转移的抵抗是癌症的一个重要的临床问题。值得注意的是，在去分化或代谢重连过程中，某些恶性癌细胞获得了铁死亡的内在脆弱性。因此，靶向铁死亡作为癌症治疗方法显示出了巨大的前景。2019 年，亥姆霍兹慕尼黑代谢和细胞死亡研究所所长 Marcus Conrad 周围的研究团队已经确定了第一个 FSP1 特异性抑制剂，称为 iFSP1。“然而，这种化合物不适合体内使用，并且在高浓度下会表现出脱靶效应”，康拉德解释道。体内鉴定针对针对 FSP1 的活性铁死亡诱导剂，该团队在细胞中进行了筛选活动，随后进行了 DMPK(“药物代谢和药代动力学”)验证研究。这些努力最终导致 icFSP1 被鉴定为一类新型化合物，它使许多人类癌细胞对铁死亡敏感并减弱体内肿瘤的生长。

icFSP1 触发 FSP1 的相分离

通过详细研究icFSP1的潜在作用机制(MoA)，研究小组进一步表明icFSP1并不直接抑制FSP1酶活性，而是在称为相分离的过程中触发FSP1的亚细胞重新定位。这些结果与第一个 FSP1 抑制剂 iFSP1 的 MoA 形成对比。该研究的主要作者 Toshitaka Nakamura 进一步解释说，“icFSP1 诱导的 FSP1 缩合需要不同的结构成分和 N 端肉豆蔻酰化”，正如使用重组 FSP1 蛋白以及不同细胞系和肿瘤样本所证明的那样。

突破：将铁死亡和相分离联系起来

铁死亡在许多领域引起了极大的兴趣，包括癌症、神经退行性疾病和类似于相分离过程的缺血/再灌注损伤，相分离是一种与多种疾病相关的信号转导和基础生物学的基本物理现象。这项研究首次揭示了铁死亡和相分离之间的联系。“因此，我们的研究将为进一步开发某些疾病的创新治疗方法提供良好的模型，包括癌症，其中铁死亡/相分离发挥着重要作用，”康拉德解释道，并为未来提供了一个充满希望的前景。