MD安德森研究人员对肾癌转移的原因有了新的认识

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员设计了一种新的侵袭性肾细胞癌(RCC)模型，强调了触发染色体不稳定和驱动转移进展的分子靶标和基因组事件。

今天发表在《自然癌症》杂志上的这项研究表明，干扰素受体 (IFNR) 基因簇的丢失在癌细胞耐受染色体不稳定方面发挥着关键作用。这种基因组特征可用于帮助临床医生预测肿瘤发生转移和治疗耐药的可能性。

研究人员由泌尿生殖医学肿瘤学博士后、医学博士、博士 Luigi Perelli和医学博士、哲学博士 Giannicola Genovese领导。泌尿生殖医学肿瘤学教授，使用CRISPR/Cas9基因编辑创建了一个忠实代表人类肾细胞癌的模型，利用跨物种分析进一步深入了解侵袭性肾癌进化的机制。

“到目前为止，还没有有效的转移性肾癌进展的实验模型，但我们引入了密切模仿人类癌症早期阶段的特定突变，以观察肿瘤如何进化和转移，”Genovese 说。“这些肿瘤在基因组上变得极其不稳定，为了容忍这种不稳定性，它们往往会在干扰素基因所在的特定位点丢失遗传物质。这些见解可以帮助临床医生识别具有基因组潜力的侵袭性肿瘤。”

肾细胞癌是最常见的肾癌类型，患者通常可以通过手术、靶向治疗、免疫治疗或这些治疗的组合得到有效治疗。然而，这些患者中多达三分之一的患者会出现侵袭性疾病进展，这突出表明需要了解驱动转移的特定机制，以便确定更有效的治疗策略并预测治疗反应。

癌症的标志之一是染色体不稳定，这与多种治疗方法的耐药性和预后不良有关。然而，尚不清楚特定类型的染色体异常是否参与驱动转移以及肿瘤如何耐受它们。

研究人员使用基于 CRISPR/Cas 9 的基因组编辑来生成缺乏常见抑癌基因的 RCC 模型。然后，他们针对细胞周期调节基因来模拟与人类转移性肾细胞癌相关的常见染色体异常，从而产生与人类疾病一致的表型。这是第一个针对转移性肾细胞癌的免疫活性体细胞嵌合模型，这意味着该模型积累了不同的突变，导致细胞生长失控，但仍保持功能性免疫系统。

研究人员利用基因组测序和单细胞 RNA 测序进一步检查这些模型，发现了 RCC 的分子驱动因素，并对染色体不稳定性的演变有了新的认识。

他们的单细胞分析表明，一组高度保守的 IFNR 基因在模型中受到抑制，并且该基因簇通常充当肾癌进展的关键看门人或肿瘤抑制因子。

IFNR 基因簇通常参与免疫反应。在分析了小鼠和人类的各种数据集后，研究人员发现这些 IFNR 基因的丢失与非整倍性(一种以染色体数量异常为标志的疾病)之间存在负相关。

这项研究表明，肿瘤通过破坏 IFNR 途径来适应高水平的染色体不稳定性，这可能是转移潜力的主要生物标志物。它还强调了不同物种的肾癌如何遵循相似的进化模式，这些模式集中在染色体不稳定性上，这反过来可以解释这些肿瘤的异质性。

未来，研究人员计划在这些新生成的模型中测试药物组合，以确定肿瘤如何适应各种疗法，目标是将这些研究快速转化为临床试验，帮助预测肾细胞癌患者的治疗反应。