揭示血液如何引发脑部疾病

在患有阿尔茨海默病和多发性硬化症等神经系统疾病的患者中，大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞通常发挥有益的功能，但对神经元有害，导致认知功能障碍和运动障碍。这些有害的免疫细胞也可能导致没有痴呆症的人与年龄相关的认知能力下降。

一段时间以来，科学家们一直在努力更好地了解导致好的小胶质细胞变坏的触发因素，以及它们在疾病期间的确切贡献。如果他们能确定小胶质细胞有毒的原因，他们就能找到治疗神经系统疾病的新方法。

现在，由高级研究员Katerina Akassoglou 博士领导的 Gladstone Institutes 研究人员 表明，暴露于渗入大脑的血液会激活小胶质细胞中的有害基因，将它们转化为可破坏神经元的有毒细胞。

科学家们发现，一种叫做纤维蛋白的血液蛋白——通常有助于血液凝固——负责开启小胶质细胞中的有害基因，这在阿尔茨海默病和多发性硬化症中都是如此。发表在《自然免疫学》杂志上的研究结果表明，抵消纤维蛋白引起的血液毒性可以保护大脑免受有害炎症和神经系统疾病中神经元损失的影响。

“我们的研究首次以全面的方式回答了渗入大脑的血液如何劫持大脑的免疫系统，从而对脑部疾病产生毒性作用，”同时担任神经血管脑免疫学中心主任的 Akassoglou说。 Gladstone 和 加州大学旧金山分校 (UCSF) 的神经学教授。“了解血液如何影响大脑可以帮助我们开发针对神经系统疾病的创新疗法。”

血液蛋白质的特殊作用

患有阿尔茨海默氏病和多发性硬化症等神经系统疾病的人大脑中庞大的血管网络存在异常，这使得血液蛋白渗入负责认知和运动功能的大脑区域。大脑中的血液渗漏发生较早，并且与许多此类疾病的预后较差相关。

为了了解血液中的哪些蛋白质会影响免疫细胞中的基因和蛋白质变化，Akassoglou 和她的团队采用了系统的方法来确定丢失关键血液蛋白质(例如白蛋白、补体和纤维蛋白)将如何影响小鼠的免疫细胞。

他们与 Gladstone 高级研究员兼加州大学旧金山分校定量生物科学研究所所长Nevan Krogan 博士以及 研究研究员兼所长Alex Pico 博士合作，通过一套先进的分子和计算技术分析了血液蛋白质的影响。 Gladstone 的生物信息学核心。

在这项新研究中，研究人员发现不同的血液蛋白会激活小胶质细胞中不同的分子过程。更重要的是，他们发现纤维蛋白负责驱动独特的基因和蛋白质活动，使小胶质细胞对神经元产生毒性。测试的其他血液蛋白并不是造成这些毒性作用的主要原因。

“我们结合了尖端工具来全面了解由不同血液蛋白触发的所有小胶质细胞过程，”Akassoglou 实验室的科学家、该研究的第一作者 Andrew Mendiola 博士说。“纤维蛋白脱颖而出，因为它在小胶质细胞中引发了显着的基因反应，这反映了在阿尔茨海默病等慢性神经系统疾病中发现的基因特征。”

在之前的研究中，Akassoglou 和她的团队发现纤维蛋白可以激活小胶质细胞并促进小鼠的认知障碍。事实上，研究人员能够将纤维蛋白的不良影响缩小到蛋白质的特定炎症区域。该区域不影响纤维蛋白在血液凝固中的关键作用。在这项新研究中，研究小组表明，去除炎症区域会降低纤维蛋白在小胶质细胞中开启毒性基因的能力，并恢复这些免疫细胞的保护功能。

对神经系统疾病和治疗的影响

为了评估他们的发现是否与疾病相关，研究人员使用他们开发的一种技术来识别阿尔茨海默病和多发性硬化症小鼠模型细胞中的毒性基因活动。在这两种类型的模型中，纤维蛋白激活了参与神经变性和氧化应激的小胶质细胞基因，这些过程与阿尔茨海默病和多发性硬化症有关。

“我们认为，在神经系统疾病中，血液渗漏部位的纤维蛋白沉积物可能会引发毒性免疫反应，”Mendiola 说。“确定选择性抑制这些毒性反应的方法可能会改变治疗疾病的游戏规则。”

Akassoglou 的实验室已经开发出一种这样的药物，一种针对纤维蛋白炎症结构域的治疗性单克隆抗体。该抗体可阻断纤维蛋白的有害作用而不会对血液凝固产生不利影响，并可防止小鼠患多发性硬化症和阿尔茨海默病。这种一流的纤维蛋白免疫疗法的人源化版本现已开始 1 期安全临床试验。

“中和血液毒性可以保护大脑免受有害炎症的侵害，并恢复认知功能所需的神经元连接，”Akassoglou 说。“通过靶向纤维蛋白，我们可以阻断有毒的小胶质细胞，而不影响它们在大脑中的保护功能。”

该研究产生了大量分子数据，现在可以免费供其他研究人员使用。可以进一步分析血液如何影响大脑的开放获取图谱，以揭示血液蛋白质的其他功能，并支持新药物和生物标志物的发现。

“这些激动人心的发现改变了我们对血液蛋白质的看法，从次要旁观者到大脑损伤的主要驱动因素，”格莱斯顿神经疾病研究所所长、医学博士 Lennart Mucke说。“这项研究中确定的机制可能在一系列涉及大脑血液渗漏的神经系统疾病中发挥作用，包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、中风和创伤性脑损伤。因此，它们具有深远的治疗意义。”