生发中心的见解可以导致更好地了解免疫力

接种疫苗或感染后不久，身体的淋巴组织就会形成生发中心。一旦进入生发中心，B细胞就会发生快速突变，并且通过自然选择过程，只有具有最有效地结合其靶抗原的抗体的B细胞才能存活。弄清楚生发中心的工作原理对于了解免疫力和开发更有效的疫苗至关重要。

细胞中的一项新研究“克隆替代维持由呼吸道病毒引发的长寿生发中心”显示了为什么一些生发中心持续数月而不是数周，提供了可以为未来疫苗设计提供信息的见解。

“GC反应的持续时间范围很广，持久的GC(LLGC)可能是高度突变的B细胞的来源。我们表明，由小鼠流感病毒或SARS-CoV-2感染引起的LLGC不是由不断进化的B细胞克隆组成，而是通过逐渐用未检测到结合病毒抗原的幼稚来源的入侵者B细胞替换创始克隆来维持，”调查人员写道。

“长期抵抗替换的罕见创始人克隆在免疫球蛋白发生严重突变的克隆中富集，包括一些对抗原具有非常高亲和力的克隆，可以通过加强召回。我们的研究结果揭示了由呼吸道病毒感染产生的LLGC生物学方面未被充分认识的方面，并将克隆替代确定为这些结构内高度突变抗体发展的潜在制约因素。”

“生发中心的目标是产生高亲和力的浆细胞和记忆B细胞，然后将其输出”，洛克菲勒大学GabrielD.Victora实验室的博士后研究员RenanVHdeCarvalho博士说。

在小鼠中，大多数生发中心在几周后关闭，完成了产生高亲和力B细胞的目标。但是，那些因应对某些呼吸道感染(包括流感)而形成的病毒可以存活六个月以上，大约是老鼠正常寿命的四分之一。

抗体优化并没有以稳定的速度持续发展，而是在12周后达到顶峰，然后明显倒退，即使中心仍然活跃。研究人员后来发现，这种下降是由于未进化的“幼稚”B细胞不断引入生发中心。

随着几周变成几个月，一幅更完整的图景开始形成：最初播种长寿生发中心的创始人B细胞正逐渐被幼稚的B细胞取代，因此只有一小部分晚期生发中心由启动它们的B细胞的后代。

旧学校与新学校

这些新B细胞的行为与生发中心的原始B细胞不同。随后的实验表明，虽然幼稚B细胞也在生发中心内进行了进化，但它们不会产生可以与流感或SARS-CoV-2抗原结合的抗体。

“我们过去认为感染诱导的生发中心是针对特定病原体抗原的单一反应，”deCarvalho说。“显然不是，至少在这些长寿生发中心的情况下是这样。”

但是留在现场的少数原始B细胞足以产生针对初始病原体的有效免疫力。当研究人员在小鼠首次感染三个月后将其再次暴露于流感抗原时——有效地模拟了重复感染或加强注射——他们证明，许多开始产生抗体的记忆B细胞起源于少数残留的创始细胞在生发中心呆了好几个月，而不是他们天真的替代品。

“尽管它们只占后来细胞总数的一小部分，但长期留在生发中心的创始细胞仍在发挥作用，”Carvalho指出。但是，这些创始人B细胞的工作表现如何，天真的新人是否会束缚他们的风格并降低他们的功效，还有待观察。Victora实验室未来的研究将解决这个问题。

这些发现已经对我们对生发中心如何运作的一般理解产生了影响。了解创始人和幼稚B细胞之间的动态可以帮助研究人员利用长寿的生发中心来产生更有效的抗体来对抗危险的呼吸道病毒，如流感和SARS-CoV-2。