StJude发现NLRP12是感染炎症和溶血性疾病的新药物靶点

感染和其他疾病会导致红细胞破裂，释放氧结合分子血红蛋白，血红蛋白分解成血红素。游离血红素可引起严重的炎症和器官损伤，导致发病率和死亡率。圣裘德儿童研究医院的研究人员发现，先天免疫模式识别受体NLRP12是负责诱导炎症细胞死亡和病理反应的关键分子，以响应血红素与其他细胞损伤或感染的结合。这一发现为预防某些疾病的发病率提供了一个新的潜在药物靶点。该研究今天发表在《细胞》杂志上。

许多传染性和炎症性疾病，包括疟疾或 SARS-CoV-2 病毒感染和镰状细胞病，都会导致红细胞分裂并溢出其内容物。溶血过程释放血红蛋白。在血液中，血红蛋白然后分解成一种叫做血红素的物质。

“几十年来，科学家们已经知道溶血会导致器官损伤，但驱动疾病病理学的潜在机制尚不清楚，”圣裘德免疫学系的共同第一作者 Balamurugan Sundaram 博士说。St. Jude 研究人员在先天免疫传感器 NLRP12 蛋白中找到了答案。

“NLR 家族包含多年来已知在疾病中起重要作用的蛋白质，但这些蛋白质中的许多对激活有何反应以及这如何影响病理学仍然是个谜，”通讯作者 Thirumala-Devi Kanneganti博士说., St. Jude免疫学系副主席兼先天免疫和炎症卓越中心主任。“经过长达 20 年的寻找 NLRP12 触发因素及其激活的特定信号通路后，我们发现血红素与感染或细胞损伤的特定成分相结合，可以激活 NLRP12 以驱动炎症细胞死亡和疾病病理。 ”

NLRP12 是溶血和炎症细胞死亡之间的桥梁

St. Jude 小组表明，NLRP12 是驱动血红素诱导的炎症细胞死亡反应的关键先天免疫分子。但仅靠血红素不足以诱导NLRP12表达并启动随后的细胞死亡过程。另一个同时发生的成分，例如来自感染——病原体相关分子模式 (PAMP)——或细胞损伤——例如细胞因子释放——也是触发 NLRP12 产生和细胞死亡所必需的。这些组合在感染和疾病期间很常见。

“我们表明，当血红素与其他一些 PAMP 或细胞因子(如 TNF)结合时，它是非常致命的，”圣裘德免疫学系的共同第一作者 Nagakannan Pandian 博士说。“两种信号进入细胞，然后 NLRP12 结合许多其他蛋白质作为组织者来驱动细胞死亡。”

研究人员表明，NLRP12 招募这些其他分子来创建 PANoptosome，这是一种细胞死亡复合物，可诱导一种称为 PANoptosis 的先天免疫炎症细胞死亡。PANoptosome 包含几种细胞死亡诱导分子，包括炎症小体，并且 PANoptosome 成分 caspase-8 和 RIPK3 是驱动 NLRP12 激活下游 PANoptosis 的核心。已知 PANoptosis 的过度激活会导致炎症性疾病。因此，NLRP12 是从溶血到炎症性疾病的直接桥梁。

连接炎症细胞死亡和病理学

研究人员还发现，NLRP12 在患有各种疾病的患者中高表达，包括传统的溶血性疾病，如镰状细胞病和疟疾，以及感染，如 SARS-CoV-2、流感和细菌性肺炎。当研究人员敲除小鼠的Nlrp12基因时，他们不再死于溶血病模型中的器官损伤。总之，结果表明 NLRP12 介导的 PANoptosis 是发病率和死亡率的关键驱动因素。

Sundaram 说：“在这项研究中，我们发现 NLRP12 可能作为药物靶点在溶血过程中减少疾病病理，无论是溶血还是其他疾病，因为它的缺失降低了死亡率和组织损伤。”

Kanneganti 补充说：“除了对先天免疫和细胞死亡领域的基本贡献外，这项研究还确定了一个药物靶点，可以直接减少由感染和溶血性疾病引起的器官损伤性炎症。”

这些结果不仅对溶血性疾病有重要意义，而且对感染和其他发生溶血的病症也有重要意义。研究已将NLRP12中的基因突变与多种疾病联系起来。既然本研究已经确定了 NLRP12 在炎症细胞死亡中的调节和功能，就可以开发潜在的疗法来预防疾病中的细胞死亡和炎症。