泛癌T细胞图谱揭示了肿瘤微环境的新细节

今天发表在《自然医学》杂志上的一项由德克萨斯大学MD 安德森癌症中心的研究人员领导的新研究提供了对 T 细胞状态的巨大多样性及其在复杂肿瘤微环境中的关系和作用的更深入理解，带来了解癌症免疫疗法疗效的全新视角。

这个新的泛癌单细胞 T 细胞图谱整合了 27 个单细胞 RNA 测序数据集，包括来自 MD Anderson 的九个独特数据集，涵盖 16 种癌症类型。这是迄今为止关于肿瘤微环境中 T 细胞异质性的最详细图片，显示了它们的表型状态以及每种状态的相对比例如何在决定免疫疗法的有效性和潜在的不利影响。

“这种大型数据集和全面的泛癌分析让我们有机会看到在研究单一类型癌症甚至少数几种癌症类型时看不到的东西，”通讯作者 Linghua Wang 医学博士说。 . 的副教授基因医学. “我们希望这些高分辨率图谱，包括彻底表征的 T 细胞状态，是促进未来 T 细胞研究和生物标志物发现的宝贵资源。”

这项研究的一个显着发现是以前未描述的 T 细胞应激反应状态或 T STR。在之前的单细胞研究中，这些 T 细胞经常被忽视或被认为是与组织分离相关的伪影。然而，利用大量可用数据，研究人员能够将这些细胞识别为一个明显独特的群体，区别于其他 CD4+ 或 CD8+ T 细胞亚群，并使用多种空间分析方法验证它们在原位的存在。

T STR细胞可以被认为是“压力过大”的 T 细胞，就像压力大的人工作效率降低一样，它们在抗癌方面似乎也不太有效。虽然 T STR细胞和衰竭 T 细胞都可能功能失调，但 T STR细胞似乎遵循独特的分化路径，与衰竭 T 细胞的轨迹不同。

T STR细胞的特点是高热休克基因表达，重要的是，在以下情况下，CD4+ 和 CD8+ T 细胞中的比例明显更高免疫检查点封锁治疗，特别是在无反应者中。这表明 T STR细胞可能在抵抗免疫疗法方面发挥作用。这种新的 T 细胞状态为我们对癌症复杂生物学的理解增加了一层，并为未来的治疗提供了一个潜在的目标。

“这些 T STR细胞存在于许多不同类型的肿瘤中，这一事实开辟了一个全新的可能性世界，可能具有很高的转化潜力，”Wang 说。“研究 T 细胞应激反应的机制原因，了解这些应激 T 细胞如何在肿瘤微环境中被诱导，并学习如何停止或逆转这种 T STR状态可以促进更有效的治疗策略的发展，这些策略可能带来好处为更多癌症患者提供免疫疗法。”

这项工作还强调了大型综合数据集在肿瘤学中的价值。这份泛癌 T 细胞图谱展示了大数据揭示肿瘤内 T 细胞复杂景观的强大力量。研究人员在这项研究中描述了总共 32 种 T 细胞状态，并进一步确定了 CD4+ 调节亚群中的 7 个亚群，CD4+ 滤泡辅助 T 细胞群中的 5 个亚群，以及增殖 T 细胞中的 8 个状态。

这些发现都突出了肿瘤微环境中 T 细胞状态的广泛异质性，以及进一步了解这些状态如何促进疾病进展和免疫治疗反应的必要性。

“还有很多问题需要回答，”王说。“这项研究的一个局限性是我们没有大多数分析数据集的相应 T 细胞受体数据。我们不确定是什么触发了 T STR状态，我们也不知道它们起源于哪个 T 细胞子集。还不清楚这些 T STR细胞是否对肿瘤细胞具有特异性，以及它们如何与肿瘤微环境中的其他细胞交流并影响其他细胞。”

研究团队通过Single-Cell Research Portal(一个用户友好的交互式门户网站)与更广泛的研究社区分享了他们的 T 细胞图谱。这个由团队开发的门户允许内部和外部用户可视化和查询图谱，而无需生物信息学技能。

该团队还开发了一个名为TCellMap的工具，该工具使研究人员能够通过与本研究生成的高分辨率 T 细胞图对齐，自动从他们的数据集中注释 T 细胞。Wang 表示，她希望这些资源对旨在对 T 细胞进行深入分析的科学家来说是有价值的，从而带来进一步的发现并最终增强 T 细胞治疗的策略。

Wang实验室的Yanshuo Chu博士领导了数据分析。这项研究得到了 MD Anderson、国立卫生研究院/国家癌症研究所(R01CA266280、U01CA264583、P50CA016672、T32CA217789)、德克萨斯州癌症预防与研究所 (CPRIT) 和国防部的支持。