研究人员确定了帕金森病的潜在新治疗靶点

来自Krembil大脑研究所(KBI)和多伦多大学的一组研究人员已经确定了一种导致帕金森病的蛋白质-蛋白质相互作用。

在NatureCommunications发表的一项研究中，KBI科学家LorraineKalia和SuneilKalia以及多伦多大学研究员PhilipM.Kim检查了一种叫做α-突触核蛋白(a-syn)的蛋白质，这种蛋白质在帕金森病患者的大脑中积累并导致细胞死亡.

目前，许多研究都集中在用抗体清除a-syn或使用小分子来防止a-syn聚集。在他们的研究中，研究人员采用了另一种方法，寻找可能促进帕金森病中a-syn积累的蛋白质-蛋白质相互作用。

蛋白质-蛋白质相互作用控制着细胞的大部分内部运作，包括分解致病蛋白质。抑制某些相互作用已成为治疗中风和癌症等疾病的有前途的方法。

“确定导致疾病的特定相互作用，然后找到破坏它的方法，可能是一个艰苦且极其缓慢的过程，”LorraineKalia说，她也是UniversityHealthNetwork的神经病学家，也是多伦多大学的科学家Tanz神经退行性疾病研究中心和神经病学系以及Temerty医学院实验室医学和病理生物学系的助理教授。

“我们都开始有点怀疑我们最终会不会有一些有用的东西，所以我们确实有一些值得进一步工作的东西，这比我们预期的要多得多。”

Kim是多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心以及Temerty医学院分子遗传学系的教授，他指出该团队采用了一种他们希望能够加快发现潜在疗法的方法。

“我们开发了一个平台来筛选称为肽基序的分子——可以破坏蛋白质-蛋白质相互作用的短氨基酸串——因为它们具有保护细胞免受a-syn侵害的能力，”Kim说。“一旦我们确定了候选肽，我们就确定了它们针对的蛋白质-蛋白质相互作用。”

通过这种方法，该团队确定了一种肽，它通过破坏a-syn与称为“运输III所需的内体分选复合物”(ESCRT-III)的细胞机器的蛋白质亚基之间的相互作用来降低细胞中的a-syn水平。

“ESCRT-III是细胞用来分解蛋白质的途径的一个组成部分，称为内溶酶体途径。我们发现a-syn与ESCRT-III中的一种蛋白质——CHMP2B相互作用，以抑制该通路，从而防止其自身被破坏，”LorraineKalia说。

“我们对该平台的运行印象深刻。但我认为更有趣的是，通过进行这种筛选，我们能够找到一种以前没有真正表征过的相互作用，而且我们还发现了一种尚未成为治疗目标的途径。”

UHN立体定向和功能神经外科RRTasker主席SuneilKalia指出，一旦该小组确定了这种相互作用，他们就证实他们可以使用他们的肽来破坏它——防止a-syn逃避细胞的自然清除途径。Temerty医学院神经外科系副教授。

“我们在帕金森病的多个实验模型中测试了这种肽，我们一致发现它可以恢复内溶酶体功能，促进a-syn清除并防止细胞死亡，”他说。

这些发现表明a-syn-CHMP2B相互作用是该疾病以及涉及a-syn积聚的其他病症的潜在治疗靶点，例如路易体痴呆(另一种与a-syn在大脑中)。

这项研究的下一步是准确阐明a-syn和CHMP2B如何相互作用以破坏内溶酶体活性。正在进行的研究也在确定向大脑提供潜在疗法的最佳方法。

“这项研究仍处于早期阶段——肯定需要做更多的工作才能将这种肽转化为可行的治疗药物，”LorraineKalia警告说。“尽管如此，我们的发现非常令人兴奋，因为它们为开发帕金森病和其他神经退行性疾病的治疗方法提供了一条新途径。”

这项研究还强调了多学科合作在健康研究中的价值。

“我们根本不可能孤立地进行这项研究。内溶酶体途径未得到充分探索，因此它不是寻找潜在的与疾病相关的蛋白质-蛋白质相互作用的明显位置。Kim博士的筛查平台对于为我们指明正确的方向至关重要，”SuneilKalia指出。

“看到这个平台——我们最初用来寻找潜在的癌症治疗方法——在大脑研究方面取得进展，真是非同寻常。细胞用于保持健康的途径在不同组织中基本上非常相似，因此我们获得的关于一个器官系统或疾病的见解可能对其他情况具有重要意义，”Kim说。

“这确实是全新的科学和目标，还没有成为帕金森氏症药物开发的重点，”LorraineKalia补充道。“我们希望这能改变这种疾病的治疗前景，这种疾病非常需要新疗法。”

该研究得到了加拿大卫生研究院、MichaelJ.Fox帕金森氏症研究基金会、帕金森氏症英国、加拿大创新基金会、安大略省研究基金、Krembil研究所和UHN基金会的支持。