医学杂志文章探讨双特异性抗体如何为肺癌患者带来新希望

抗体是由我们的免疫系统产生的蛋白质，可以保护我们免受进入我们体内的外来抗原的侵害。它们通过表位结合抗原，即抗原上的结合位点，随后消除它们。通常，抗体仅通过表位与一种抗原结合。然而，最近的技术进步使抗体能够通过结合两个位点来靶向两种不同的抗原。这些抗体被恰当地称为双特异性抗体 (bsAb)，最近已成为治疗癌症和免疫疾病的重要治疗策略。

值得注意的是，众所周知，BsAb 优于单克隆抗体 (MoAb)，因为它们具有相对更广泛的应用和更高的抗肿瘤作用。许多 bsAb 已在临床试验中得到评估，其中一种——阿万他单抗——已被批准用于治疗肺癌。随着抗体工程和重组 DNA 技术的不断进步，用于产生有效 bsAb 的新策略稳步增加。

中国同济大学和复旦大学的一组研究人员最近发表的一篇评论文章描述了 bsAb 的作用机制及其在正在进行的肺癌治疗临床试验中的效力。该综述由同济大学附属上海市肺科医院任盛祥教授牵头，发表于2023年2月20日的《中华医学杂志》第136(4)期。在讨论这篇文章背后的动机时，任教授说，“ bsAb 的临床应用可能会拓宽治疗前景，并成为肺癌患者的重要武器库。”

首先，文章探讨了 bsAb 如何通过阻碍这些细胞逃避免疫检测的过程来增加对癌细胞的细胞毒性。接下来，它们将 T 细胞(一种免疫细胞)和肿瘤细胞桥接在一起，从而将它们连接起来，从而导致 T 细胞识别并消除肿瘤细胞。此类 bsAb 也称为双特异性 T 细胞接合器 (BiTE)。此外，bsAb 通过同时阻断抑制免疫系统的两种细胞信号通路或分子来增强针对肿瘤清除的免疫反应。

此外，研究小组还总结了在治疗肺癌的 I-III 期临床试验中正在评估的 bsAb 的主要发现。其中包括杨森生物研发的amivantamab、Merus研发的zenocutuzumab、四川百利药业研发的SI-B001、康宁杰瑞研发的KN026、信达生物研发的IBI315、康索生物研发的AK104、江苏恒瑞医药研发的SHR-1701。

2021年，食品药品监督管理局(FDA)有条件批准阿米万他单抗用于EGFR外显子20突变的肺癌。同时，该药物在治疗肺癌患者，尤其是对奥希替尼耐药的肺癌患者方面已显示出疗效。临床试验“CHRYSALIS-2”目前正在评估 amivantamab 和 lazertinib 联合治疗肺癌的疗效，临床肿瘤学会 (ASCO) 正在更新结果。该团队还讨论了 bsAb、BiTE 和多特异性抗体的新潜在靶点，这些靶点已显示出有前景的临床前结果，目前正处于 I/II 期试验阶段。

尽管取得了这些进展，但 bsAb 在肺癌中的治疗用途仍面临若干挑战。这些包括将 bsAb 递送至实体瘤并穿过血脑屏障、扩大治疗窗口、最大限度地减少不良反应以及减少脱靶毒性。精心设计的临床试验对于得出准确的结论至关重要。然而，由于 bsAb 复杂且独特，因此建议仔细确定初始药物剂量以及 bsAb 的剂量递增速率。理想的 bsAb 给药策略应同时考虑药理学和毒理学参数。还需要对目标选择、结构优化、生物标志物识别和组合疗法进行额外的研究。

任教授总结说：“与传统的抗肿瘤药物相比，bsAbs 提供了精确的靶向和增强的靶标结合能力。因此，与单一疗法或联合疗法相比，它们可能会增加抗肿瘤活性、减少不良反应并降低治疗成本。