第二个基因与疟疾寄生虫对氯喹的抗性进化有关

疟疾寄生虫如何进化以逃避一种主要的抗疟疾药物一直被认为只涉及一个关键基因。现在，由于结合了实地和实验室研究，一个国际研究小组表明，第二个关键基因也与疟疾对药物氯喹的耐药性有关。

这一发现 于本周发表在 《自然微生物学》杂志上，对正在进行的抗击疟疾的斗争具有重要意义，据估计，疟疾每年感染 2.47 亿人并杀死 619,000 多人，其中大部分是幼儿。

“随着耐药病原体的增加，了解治疗如何推动寄生虫进化以及这种进化在世界不同地区如何变化非常重要，”德克萨斯生物医学研究所教授 Timothy JC Anderson 博士说，他也是其中一位论文的主要作者。

氯喹在 1950 年代被开发用于治疗疟疾，并被广泛使用。耐药性在几年内出现，首先在东南亚蔓延，然后在 1970 年代和 80 年代蔓延到非洲。氯喹被一系列其他抗疟药所取代，但耐药性的进化仍然是控制寄生虫的挑战。2000 年，研究人员发现了一种基因，即氯喹抗性转运蛋白 ( pfcrt )，该基因进化后可帮助寄生虫将氯喹转运出其细胞的关键区域，从而使药物失效。

“这种抗性基因 pfcrt是臭名昭著的，”圣母大学教授 Michael Ferdig 博士说，他是该论文的主要作者之一。“发现 pfcrt 有犯罪伙伴应该不足为奇——作为进化的一部分，基因一直在相互作用。但只有借助新工具和我们的综合方法，我们才能最终查明具体的罪魁祸首。”

六种疟疾寄生虫感染人类; 恶性疟原虫 被认为是最致命的。在这篇论文中，来自伦敦卫生与热带医学学院冈比亚医学研究委员会的研究人员和合作者分析了 1984 年至 2014 年在冈比亚收集的 600 多个恶性疟原虫基因组。30 年的数据集揭示了 一个 突变第二个编码氨基酸转运蛋白 (AAT1) 的基因从 1984 年的 0% 频率增加到 2014 年的 97% 频率。

“这是自然选择作用的一个非常明显的例子——这些突变在很短的时间内被优先选择并以极高的频率传递，这表明它们提供了显着的生存优势，”伦敦医学研究委员会单位冈比亚说卫生与热带医学学院 Alfred Amambua-Ngwa 教授，博士，第一作者之一。“ AAT1 的突变 非常接近于pfcrt 突变的增加 。鉴于此，它强烈表明 AAT1 参与了氯喹耐药性。”

德克萨斯生物医学、圣母大学和西雅图儿童研究所的团队合作通过实验评估突变如何影响耐药性。具体来说，研究人员对氯喹敏感寄生虫和氯喹抗性寄生虫进行了遗传杂交，这表明涉及 AAT1 突变。使用 CRISPR 基因编辑技术，研究人员在实验室中替换了寄生虫基因组中的突变，并观察了这种影响的耐药性。诺丁汉大学的合作者测试了该基因在酵母中的功能，结果还表明突变会导致耐药性。合作机构还包括 Wellcome Sanger Institute、Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit 和 UT Health San Antonio。

“如果没有来自、欧洲、亚洲和非洲的多个合作者的奉献，这个项目是不可能完成的，”西雅图儿童研究所首席研究员兼主要论文作者之一 Ashley Vaughan 博士说。“我们汇集了非常不同的方法，所有这些都得出了相同的结论。”

但团队并没有就此止步。其他疟疾基因组数据集显示， 一旦非洲不再使用氯喹，赋予耐药性的AAT1 突变就会在非洲消失，这通常是预期的。然而，在突变仍然存在的东南亚，情况完全不同。

“我们的分析表明，来自非洲和亚洲的寄生虫携带不同的 pfaat1 突变，我们的实验数据表明，这可能是我们观察到的非洲和亚洲耐药性进化差异的基础，”Ferdig 博士说。

值得注意的是，十多年前，研究人员分析了感染啮齿动物的不同疟疾物种，发现同一个基因与氯喹耐药性有关。“这告诉我，啮齿动物和人类疟疾研究人员需要更多地交流，”安德森博士说。

伦敦卫生与热带医学学院教授 David Conway 博士强调，应对疟疾和其他病原体的耐药性需要对药物开发和病原体监测采取整体方法。“我们必须意识到，不同的基因和分子将协同工作以在治疗中存活下来，”他说。“这就是为什么研究整个基因组和整个种群如此重要。”